Orale Probiotika und sekundäre bakterielle Pneumonie bei schwerem COVID-19

Design Dies war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie der Phase 2 in Parallelgruppen.

Setting Alle Teilnehmer wurden nach der Aufnahme auf der Intensivstation im Clinics Hospital of Passo Fundo (HCPF) untersucht. Diese Einrichtung ist eine regionale Referenz für die Behandlung von Patienten mit COVID-19, wobei die Intensivstation auf diese Erkrankung spezialisiert ist und eine geschätzte Bevölkerung von über 500.000 Einwohnern versorgt.

Teilnehmer Erwachsene Patienten mit vermuteter oder bestätigter COVID-19-Diagnose, die sich beim HCPF mit schwerem akutem Atemwegssyndrom vorstellten und eine Aufnahme auf die Intensivstation erforderten, wurden zur Teilnahme eingeladen. Dieses Projekt folgte den Regeln der Deklaration von Helsinki und wurde nach Genehmigung durch die Ethikkommission des HCPF und die Forschungsethikkommission der UPF/CONEP durchgeführt. Patienten wurden nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung durch den Patienten oder seinen/ihren Erziehungsberechtigten eingeschlossen.

Management auf der Intensivstation Die Patienten folgten der auf der HCPF-Intensivstation praktizierten klinischen Routine. Sie erhielten unter anderem Maßnahmen zur nicht-invasiven und invasiven Beatmungsunterstützung, hämodynamischen und ernährungsphysiologischen Maßnahmen, zusätzlich zu einer spezifischen Behandlung von COVID-19 in schweren Fällen, unter Verwendung von Medikamenten nach Ermessen des Krankenhausprotokolls, zusätzlich zu einer Breitband-Antibiotikatherapie bei Verdacht auf eine bakterielle Superinfektion. Die Überwachung des Lungenzustands wurde mit Routinetests durchgeführt, einschließlich Labor, Bildgebung, Mikrobiologie.

Probiotika und Placebo Die Patienten wurden mit einem Gel behandelt, das Streptococcus salivarius K12 (2 Milliarden lebende Bazillen) und Lactobacillus brevis CD2 (4 Milliarden lebende Bazillen) oder ein Placebo enthielt. Diese Menge an Probiotika (und Placebo) wurde in einem Beutel mit einem Gramm Gel von einer lokalen Apotheke hergestellt (NATUPHARMA, Probiotika, vertrieben von FRAGON, Niederlande). Diese Probiotika sind von der Registrierung bei der brasilianischen Gesundheitsbehörde (ANVISA) ausgenommen. Jeder Patient erhielt 7 Tage lang alle 8 Stunden 1 Gramm orales Gel, das vom Forscher aufgetragen wurde. Es sei darauf hingewiesen, dass alle Forscher die aktuellen Pflegeprotokolle zur Verhinderung einer Kontamination durch das neue Coronavirus befolgt haben.

Fallzahl Die Anzahl der Patienten wurde anhand des Endpunkts Inzidenz einer sekundären bakteriellen Pneumonie geschätzt. Betrachtet man eine 65%ige Eintrittswahrscheinlichkeit dieses Outcomes ohne Behandlung (Placebo), bei einer Reduktion auf 30% nach Anwendung der experimentellen Behandlung (Probiotika), bei einem bilateralen Test für ein Alpha von 5% und eine Power von 80%, die Zahl Die Teilnehmerzahl pro Gruppe betrug 30. Somit betrug die geschätzte Stichprobengröße 60 Patienten.

Studienprotokoll Alle Forschungsaktivitäten wurden im Bett der Intensivstation durchgeführt. Nach Erfüllung der Eignungskriterien und Unterzeichnung der Einverständniserklärung wurde jeder Patient gezogen, um ein Probiotikum oder ein Placebo zu erhalten. Die Behandlungen wurden mit computergenerierten Zufallszahlen codiert (Gruppen mit zwei Behandlungen 1:1 = Probiotikum:Placebo) und die Liste der Codes lag in der Verantwortung des forschenden Apothekers, zur Offenlegung erst nach Datenanalyse. Die Codes wurden in einen Manila-Umschlag verpackt, um von einem Familienmitglied des an der Studie beteiligten Patienten oder vom Patienten selbst oder durch eine Zeichenstelle entfernt zu werden. Die Gele waren identisch, sodass weder die Forscher noch die Patienten/Angehörigen wissen, welche Behandlung einem bestimmten Patienten angeboten wird. Bei jedem Besuch des Forschers auf der Intensivstation wurde der Patient zur Überprüfung des Mund- und Zahnstatus untersucht. Anschließend wurde eine Mundhygiene durchgeführt und das Gel mit Probiotika oder Placebo aufgetragen. Dieser Vorgang wird 7 Tage lang dreimal täglich (alle 8 Stunden) wiederholt. Jegliche Reaktionen an der Applikationsstelle (Mund) wurden täglich von dem Forscher, der die Behandlungen anwendete, überwacht und aufgezeichnet. Das Auftreten ungewöhnlicher pulmonaler Ereignisse, qualitativ (Symptome und Labor-/Bildgebungsbefunde) und/oder quantitativ (Intensität der Manifestationen), die möglicherweise mit der Anwendung von Probiotika zusammenhängen, wurde vom zuständigen Pneumologen überwacht. Die verantwortlichen Forscher verpflichteten sich, CONEP innerhalb von 24 Stunden zu benachrichtigen, wenn sie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse feststellten. Selbst wenn es sich bei der klinischen Studie um eine Phase-2-Studie mit einer kleinen Stichprobe handelt, würde die Feststellung einer schwerwiegenden Nebenwirkung bei der Anwendung oraler Behandlungen zu einer sofortigen Unterbrechung der Studie führen. Das Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse wurde auch von einem unabhängigen Datenüberwachungs- und Sicherheitsausschuss beobachtet, der sich aus zwei auf diesem Gebiet erfahrenen Ärzten (einem Pneumologen und einem Intensivmediziner) zusammensetzte. Das Komitee führte während der gesamten Studie eine tägliche Bewertung der Patienten durch und hatte die Freiheit, mit Zustimmung der Forscher CONEP/ANVISA im Falle schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zu benachrichtigen.

Statistische Analyse Beschreibende Statistiken wurden mit Durchschnitt (oder Median) und Standardabweichung (oder Interquartilbereich) für quantitative Daten und absoluten und prozentualen Häufigkeiten für qualitative Daten verwendet. Für die jeweiligen Daten wurden Student's t-Test und Fisher's Exact Test verwendet. Es wurde eine Überlebensanalyse durchgeführt. Die Behandlungen wurden blind zwischen Forschern und Patienten aufrechterhalten. Die Daten wurden mit der Software Graph Pad Prism analysiert. Ein Wert von P < 0,05 weist auf Signifikanz hin.