Orale probiotika og sekundær bakteriell lungebetennelse ved alvorlig covid-19

Design Dette var en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, parallellgruppe, fase 2 klinisk studie.

Innstilling Alle deltakerne ble studert etter innleggelse på ICU ved Clinics Hospital of Passo Fundo (HCPF). Denne institusjonen er en regional referanse for behandling av pasienter med COVID-19, med ICU spesialisert for denne tilstanden, og betjener en anslått befolkning på over 500 000 innbyggere.

Deltakere Voksne pasienter med mistenkt eller bekreftet diagnose av COVID-19 som presenterte HCPF med alvorlig akutt respiratorisk syndrom, som krever innleggelse på intensivavdeling, ble invitert til å delta. Dette prosjektet fulgte reglene i Helsingfors-erklæringen og ble utført etter godkjenning av HCPFs etiske komité og forskningsetiske komiteen til UPF/CONEP. Pasienter ble inkludert etter signering av samtykkeskjemaet, av pasienten eller hans/hennes foresatte.

ICU-ledelse Pasientene fulgte den kliniske rutinen som ble praktisert på HCPF ICU. De mottok tiltak for ikke-invasiv og invasiv ventilasjonsstøtte, hemodynamisk, ernæringsmessig, blant annet, i tillegg til spesifikk behandling for COVID-19 i alvorlige tilfeller, ved bruk av medikamenter etter sykehusprotokollens skjønn, i tillegg til bredspektret antibiotikabehandling ved mistanke om overlagret bakterieinfeksjon. Overvåking av lungetilstanden ble utført med rutinetester inkludert laboratorium, bildediagnostikk, mikrobiologi.

Probiotika og placebo Pasienter ble behandlet med en gel som inneholdt Streptococcus salivarius K12 (2 milliarder levende basiller) og Lactobacillus brevis CD2 (4 milliarder levende basiller) eller en placebo. Denne mengden av probiotika (og placebo) ble tilberedt i en pose som inneholdt ett gram gel, av et lokalt blandingsapotek (NATUPHARMA, probiotika markedsført av FRAGON, Nederland). Disse probiotika er unntatt fra registrering hos The Brazilian Health Regulatory Agency (ANVISA). Hver pasient fikk 1 gram oral gel hver 8. time i 7 dager, påført av forskeren. Det skal bemerkes at alle forskere fulgte gjeldende omsorgsprotokoller for forebygging av forurensning av det nye koronaviruset.

Prøvestørrelse Antall pasienter ble estimert etter utfallet "forekomst av sekundær bakteriell pneumoni". Tatt i betraktning en 65 % sannsynlighet for forekomst av dette utfallet uten behandling (placebo), med en reduksjon til 30 % etter bruk av eksperimentell behandling (probiotika), med en bilateral test for en alfa på 5 % og en styrke på 80 %, tallet Antall deltakere i hver gruppe var 30. Dermed var estimert utvalgsstørrelse 60 pasienter.

Studieprotokoll Alle forskningsaktiviteter ble utført i ICU-sengen. Etter å ha oppfylt kvalifikasjonskriteriene og signert samtykkeskjemaet, ble hver pasient trukket til å motta et probiotika eller placebo. Behandlingene ble kodet med datagenererte tilfeldige tall (grupper med to behandlinger 1:1 = probiotisk:placebo) og listen over koder var under forskningsfarmasøytens ansvar, for avsløring først etter dataanalyse. Kodene ble pakket i en manila-konvolutt for å bli fjernet av et familiemedlem til pasienten som var involvert i studien, eller av pasienten selv, eller gjennom et tegnested. Gelene var identiske, slik at verken forskerne eller pasientene/pårørende vet hvilken behandling som tilbys en bestemt pasient. Ved hvert besøk av forskeren til intensivavdelingen ble pasienten undersøkt for verifisering av oral og tannstatus. Etterpå ble munnhygiene og påføring av gelen med probiotika eller placebo utført. Denne prosedyren gjentas 3 ganger om dagen (hver 8. time) i 7 dager. Eventuelle reaksjoner på applikasjonsstedet (munnen) ble overvåket og registrert daglig av forskeren som brukte behandlingene. Forekomsten av uvanlige lungehendelser, i kvalitet (symptomer og laboratorie-/bildefunn) og/eller kvantitet (intensiteten av manifestasjoner), potensielt relatert til bruk av probiotika, ble overvåket av ansvarlig lungelege. De ansvarlige forskerne forpliktet seg til å varsle CONEP innen 24 timer dersom de fant alvorlige uønskede hendelser. Selv om den kliniske studien er en fase 2-studie med et lite utvalg, vil funn av en alvorlig bivirkning ved bruk av orale behandlinger føre til en umiddelbar avbrytelse av studien. Forekomsten av alvorlige bivirkninger ble også observert av en uavhengig dataovervåkings- og sikkerhetskomité, sammensatt av to leger med erfaring på området (en lungelege og en intensivist). Komiteen utførte en daglig vurdering av pasienter gjennom hele studien og hadde autonomi, med forskernes samtykke, til å varsle CONEP/ANVISA ved alvorlige uønskede hendelser.

Statistisk analyse Det ble brukt beskrivende statistikk med gjennomsnitt (eller median) og standardavvik (eller interkvartilområde) for kvantitative data, og absolutte og prosentvise frekvenser for kvalitative data. Elevens t-test og Fishers eksakte test ble brukt for de respektive dataene. Overlevelsesanalyse ble utført. Behandlinger ble opprettholdt blindt mellom forskere og pasienter. Data ble analysert med Graph Pad Prism-programvaren. En verdi på P < 0,05 vil være en indikasjon på signifikans.