Пероральные пробиотики и вторичная бактериальная пневмония при тяжелом течении COVID-19

Дизайн. Это было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование 2 фазы в параллельных группах.

Условия Все участники были обследованы после поступления в отделение интенсивной терапии в больнице Clinics of Passo Fundo (HCPF). Это учреждение является региональным центром лечения пациентов с COVID-19, при этом отделение интенсивной терапии специализируется на этом заболевании и обслуживает примерно 500 000 жителей.

Участники. К участию были приглашены взрослые пациенты с подозрением или подтвержденным диагнозом COVID-19, обратившиеся в HCPF с тяжелым острым респираторным синдромом, требующим госпитализации в отделение интенсивной терапии. Этот проект следовал правилам Хельсинкской декларации и был осуществлен после одобрения Комитетом по этике HCPF и Комитетом по этике исследований UPF/CONEP. Пациенты были включены после подписания формы согласия пациентом или его/ее опекуном.

Лечение в отделении интенсивной терапии Пациенты следовали клиническому распорядку, практикуемому в отделении интенсивной терапии HCPF. Они получали меры неинвазивной и инвазивной вентиляционной поддержки, гемодинамические, нутритивные, среди прочего, в дополнение к специфическому лечению COVID-19 в тяжелых случаях, с использованием лекарств на усмотрение больничного протокола, в дополнение к терапии антибиотиками широкого спектра действия. при подозрении на наложенную бактериальную инфекцию. Мониторинг состояния легких проводился с помощью рутинных тестов, включая лабораторные, визуализирующие, микробиологические.

Пробиотик и плацебо Пациентов лечили гелем, содержащим Streptococcus salivarius K12 (2 миллиарда живых бацилл) и Lactobacillus brevis CD2 (4 миллиарда живых бацилл) или плацебо. Это количество пробиотиков (и плацебо) было приготовлено в пакетиках, содержащих один грамм геля, в местной аптеке (NATUPHARMA, пробиотики, продаваемые FRAGON, Нидерланды). Эти пробиотики освобождены от регистрации в Бразильском агентстве по регулированию здравоохранения (ANVISA). Каждый пациент получал по 1 грамму перорального геля каждые 8 ​​часов в течение 7 дней, применяемого исследователем. Следует отметить, что все исследователи следовали текущим протоколам ухода для предотвращения заражения новым коронавирусом.

Размер выборки Количество больных оценивали по исходу «заболеваемость вторичной бактериальной пневмонией». Учитывая 65% вероятность возникновения этого исхода без лечения (плацебо), со снижением до 30% после применения экспериментального лечения (пробиотиков), при билатеральном тесте на альфа 5% и мощности 80%, число количество участников в каждой группе – 30 человек. Таким образом, расчетный размер выборки составил 60 пациентов.

Протокол исследования Все исследовательские мероприятия проводились в палате интенсивной терапии. После выполнения критериев приемлемости и подписания формы согласия каждый пациент получал пробиотик или плацебо. Лечение было закодировано случайными числами, сгенерированными компьютером (группы с двумя курсами лечения 1:1 = пробиотик:плацебо), а список кодов находился в ведении фармацевта-исследователя и раскрывался только после анализа данных. Коды были упакованы в манильский конверт, чтобы их мог снять член семьи пациента, участвовавший в исследовании, или сам пациент, или через сайт для рисования. Гели были идентичными, так что ни исследователи, ни пациенты/родственники не знали, какое лечение предлагается конкретному пациенту. При каждом посещении исследователем отделения интенсивной терапии пациент осматривался для проверки состояния полости рта и зубов. После этого проводили гигиену полости рта и нанесение геля с пробиотиками или плацебо. Эту процедуру повторяют 3 раза в день (каждые 8 ​​часов) в течение 7 дней. Любые реакции в месте нанесения (во рту) ежедневно отслеживались и записывались исследователем, проводившим лечение. Возникновение необычных легочных явлений, по качеству (симптомы и результаты лабораторных/визуализационных исследований) и/или количеству (интенсивность проявлений), потенциально связанных с применением пробиотиков, контролировалось ответственным пульмонологом. Ответственные исследователи обязались уведомить CONEP в течение 24 часов, если они обнаружат серьезные побочные эффекты. Даже если клиническое исследование представляет собой испытание фазы 2 с небольшой выборкой, обнаружение серьезной нежелательной реакции на использование пероральных препаратов приведет к немедленному прекращению исследования. Возникновение серьезных нежелательных явлений также наблюдал независимый комитет по мониторингу данных и безопасности, состоящий из двух врачей с опытом работы в этой области (пульмонолога и реаниматолога). Комитет проводил ежедневную оценку пациентов на протяжении всего исследования и имел право с согласия исследователей уведомлять CONEP/ANVISA в случае серьезных нежелательных явлений.

Статистический анализ Использовалась описательная статистика со средним значением (или медианой) и стандартным отклонением (или межквартильным диапазоном) для количественных данных и абсолютными и процентными частотами для качественных данных. Для соответствующих данных использовали t-критерий Стьюдента и точный критерий Фишера. Был проведен анализ выживания. Лечение поддерживалось вслепую между исследователями и пациентами. Данные анализировали с помощью программного обеспечения Graph Pad Prism. Значение P <0,05 будет свидетельствовать о значимости.