Axitinib und Nivolumab zur Behandlung von Schleimhautmelanomen

Einschlusskriterien:

• Histologische Diagnose eines inoperablen oder fortgeschrittenen Schleimhautmelanoms, das von Kopf/Hals ausgeht (z. Nasennebenhöhlen, Mundhöhle, Bindehaut), Magen-Darm (z. B. anorektal, ösophageal) oder urogenital (z. vulvovaginale, urethrale) Stellen.

• Messbare Krankheit

  1. Erster Studieneintritt: Die Probanden müssen mindestens 1 extrakranielle, inoperable, nicht knöcherne Läsion haben, die radiologisch messbar ist (basierend auf RECIST 1.1).
  2. Drillingsarme: beurteilbare Erkrankung erforderlich. RECIST 1.1 messbare Krankheit ist nicht erforderlich.

• Vorherige Therapie

  1. Erster Studieneintritt: Keine vorherige systemische Therapie (adjuvant oder metastasierend).
  2. Drillingsarme: Die einzige vorherige systemische Therapie in dieser Studie ist Nivolumab + Axitinib.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2.
• Asymptomatische unbehandelte Hirnmetastasen sind erlaubt. Symptomatische Hirnmetastasen, die sich einer lokalen Therapie mit RT oder einem chirurgischen Eingriff unterzogen haben und in den letzten 2 Wochen keine Erhöhung der Steroiddosis erfordert haben, sind zulässig.

• Screening-Laborparameter:

  1. Leukozytenzahl (WBC) ≥ 2000/μl;
  2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl;
  3. Blutplättchen ≥ 100.000/μl;
  4. Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl;
  5. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN);
  6. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (< 3 mg/dL für Personen mit Gilbert-Krankheit);
  7. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min unter Verwendung eines krebsspezifischen

GFR-Modell; den Rechner15 finden Sie unter:

http://tavarelab.cruk.cam.ac.uk/JanowitzWilliamsGFR/

• Alter ≥ 18 Jahre.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen 2 wirksame Verhütungsmethoden aus dem Screening anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 23 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats anzuwenden; die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. [Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die nicht chirurgisch steril (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal (definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) sind.] Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen ab Tag 1 und für 31 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis des Prüfpräparats zwei akzeptable Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung anwenden.

Akzeptable Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung werden im Folgenden beschrieben:

• Barrieremethoden (Kondom für Männer plus Spermizid, Kappe plus Spermizid oder Diaphragma plus Spermizid).
• Intrauterinpessar-Methoden (Copper T oder Levonorgestrel-freisetzendes Intrauterinsystem (z. B. Mirena®), die ebenfalls als hormonelle Methode angesehen werden).
• Hormonelle Methoden (Implantate, Hormonspritze oder Injektion, kombinierte Pille, Minipille oder Pflaster).

Ausschlusskriterien:

• Aktive Autoimmunerkrankung oder jeder Zustand, der eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Vorgeschichte einer motorischen Neuropathie, die als autoimmun bedingt angesehen wird (z. B. Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia Gravis).
• Geschichte der Myokarditis.
• Vorgeschichte oder aktive Anzeichen einer nicht infektiösen Pneumonitis
• Andere aktive, gleichzeitig auftretende maligne Erkrankungen, die eine fortlaufende systemische Behandlung erfordern oder die röntgenologische Beurteilung des Ansprechens des Melanoms beeinträchtigen, wie vom Prüfarzt bestimmt.

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), Koronarangioplastie oder Stent innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt.
  • Aktuelle kongestive Herzinsuffizienz der Klasse II oder höher gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Therapierefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 150 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch trotz adäquater antihypertensiver Therapie.

• Zugrunde liegende hämatologische Probleme, einschließlich:

  • Angeborene Blutungsdiathese
  • Interventionsbedürftige gastrointestinale Blutung innerhalb der letzten 6 Monate
  • Aktive Hämoptyse innerhalb von 42 Tagen vor der Aufnahme in die Studie
  • Lungenembolien oder tiefe Venenthrombosen (TVT), die bei Antikoagulation nicht stabil sind.
• Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen auf ein unbekanntes Allergen oder irgendwelche Bestandteile der Studienmedikamente.
• Andere schwere Infektionskrankheiten (z. B. aktive Symptome einer COVID-19-Infektion oder eines postinfektiösen symptomatischen Autoimmunsyndroms, schwere bakterielle Infektionen, die Antibiotika erfordern).
• Frauen, die stillen oder schwanger sind, nachgewiesen durch einen positiven Schwangerschaftstest im Serum (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten), der innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurde, und durch einen Schwangerschaftstest im Urin (Mindestsensitivität 25 I.E./L oder äquivalente HCG-Einheiten) innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation(en).
• Genetische oder Autoimmunerkrankung, die eine erhöhte Funkempfindlichkeit verursacht.