Акситиниб и ниволумаб для лечения меланомы слизистых оболочек

Критерии включения:

• Гистологический диагноз нерезектабельной или далеко зашедшей меланомы слизистой оболочки головы/шеи (например, синоназальный, полость рта, конъюнктива), желудочно-кишечный тракт (например, аноректальный, пищеводный) или мочеполовой (например, вульвовагинальные, уретральные) очаги.

• Измеримое заболевание

  1. Первоначальная запись в исследовании: у субъектов должно быть как минимум 1 экстракраниальное, нерезектабельное, некостное поражение, поддающееся измерению рентгенологически (на основе RECIST 1.1).
  2. Триплетные руки: требуется оцениваемое заболевание. RECIST 1.1 измеримое заболевание не требуется.

• Предшествующая терапия

  1. Начальная запись в исследовании: отсутствие предшествующей системной терапии (адъювантной или метастатической).
  2. Тройные группы: в этом исследовании только предшествующая системная терапия — ниволумаб + акситиниб.
• Состояние производительности ECOG 0-2.
• Допускаются бессимптомные метастазы в головной мозг без лечения. Допускаются симптоматические метастазы в головной мозг, которые подверглись местной терапии с помощью ЛТ или хирургического вмешательства и не потребовали увеличения дозы стероидов в предшествующие 2 недели.

• Скрининговые лабораторные параметры:

  1. Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 2000/мкл;
  2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл;
  3. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл;
  4. Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл;
  5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × верхняя граница нормы (ВГН);
  6. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (< 3 мг/дл для пациентов с болезнью Жильбера);
  7. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 30 мл/мин с использованием онкоспецифического

Модель СКФ; калькулятор15 можно найти по адресу:

http://tavarelab.cruk.cam.ac.uk/JanowitzWilliamsGFR/

• Возраст ≥ 18 лет.
• Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать 2 метода эффективной контрацепции после скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 23 недель после последней дозы исследуемого продукта; прекращение контроля над рождаемостью после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. [Женщины детородного возраста определяются как те, кто не является хирургически стерильным (т. е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или в постменопаузе (определяется как 12 месяцев без менструаций без альтернативной медицинской причины).] Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать 2 приемлемых метода эффективной контрацепции с 1-го дня и в течение 31 недели после получения последней дозы исследуемого продукта.

Приемлемые методы эффективной контрацепции описаны ниже:

• Барьерные методы (мужской презерватив плюс спермицид, колпачок плюс спермицид или диафрагма плюс спермицид).
• Методы внутриматочной спирали (Медный Т или левоноргестрел, высвобождающий внутриматочную систему (например, Мирена®), также считающийся гормональным методом).
• Гормональные методы (имплантаты, инъекции или инъекции гормонов, комбинированные таблетки, мини-таблетки или пластыри).

Критерий исключения:

• Активное аутоиммунное заболевание или любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалентов преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Моторная невропатия в анамнезе считается аутоиммунной (например, синдром Гийена-Барре, тяжелая миастения).
• История миокардита.
• История или любые активные признаки неинфекционного пневмонита
• Другое активное сопутствующее злокачественное новообразование, которое требует постоянного системного лечения или мешает рентгенологической оценке ответа меланомы, как это определено исследователем.

• Сердечно-сосудистые заболевания, в том числе:

  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), аортокоронарного шунтирования (АКШ), коронарной ангиопластики или стентирования в течение 6 месяцев до включения в исследование.
  • Текущая застойная сердечная недостаточность класса II или выше согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия определяется как систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст. и/или диастолическое >90 мм рт.ст., несмотря на адекватные попытки антигипертензивной терапии.

• Основные гематологические проблемы, включая:

  • Врожденный геморрагический диатез
  • Желудочно-кишечное кровотечение, требующее вмешательства в течение последних 6 мес.
  • Активное кровохарканье в течение 42 дней до включения в исследование
  • Легочная эмболия или тромбоз глубоких вен (ТГВ), которые не стабилизируются антикоагулянтной схемой.
• Тяжелые аллергические реакции в анамнезе на неизвестный аллерген или любые компоненты исследуемых препаратов.
• Другие серьезные инфекционные заболевания (например, активные симптомы инфекции COVID-19 или постинфекционный симптоматический аутоиммунный синдром, серьезные бактериальные инфекции, требующие назначения антибиотиков).
• Женщины, кормящие грудью или беременные, о чем свидетельствует положительный тест на беременность в сыворотке крови (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ), проведенный в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата, и анализ мочи на беременность (минимальная чувствительность 25). МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов после первой дозы исследуемого препарата(ов).
• Генетическое или аутоиммунное заболевание, вызывающее повышенную радиочувствительность.