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Mezigdomide Plus Ixazomib und Dexamethason bei rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom

14. November 2024 aktualisiert von: Kathleen Dorritie

Phase-I/II-Studie mit Mezigdomid plus Ixazomib und Dexamethason bei rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom

Das Multiple Myelom (MM) ist mit einer geschätzten jährlichen Inzidenz von fast 35.000 Fällen die zweithäufigste hämatologische Malignität. Auch wenn sie immer noch als unheilbare Krankheit gilt, haben neue Behandlungsmethoden die Ergebnisse in den letzten zwei Jahrzehnten dramatisch verbessert. Um die Jahrtausendwende waren klassische zytotoxische Chemotherapie und Bestrahlung die einzigen verfügbaren Behandlungsmodalitäten und das mittlere Überleben wurde auf 2–3 Jahre geschätzt. Derzeit gibt es 17 von der FDA zugelassene Anti-Myelom-Wirkstoffe und das mittlere Überleben liegt bei fast 10 Jahren. In jüngerer Zeit zeigen Zell- und Immuntherapien der nächsten Generation eine beispiellose Wirksamkeit bei hoch refraktären Patienten mit ansonsten sehr kurzer Lebenserwartung. In dieser Studie wird die Anfangsdosis von Ixazomib auf 3 mg reduziert, da dies die erste von der FDA empfohlene Dosisempfehlung (von 4 mg) ist. Die Anfangsdosis von Mezigdomid beträgt 0,6 mg. Die in dieser Studie beschriebene häufige Toxizitäts- und UE-Überwachung (wöchentlich in C1, alle 2 Wochen in C2-C4) gewährleistet eine Maximierung der Patientensicherheit. Dexamethason (DEX) wird bei Patienten < 75 Jahren mit 40 mg wöchentlich und bei Patienten > 76 Jahren mit 20 mg wöchentlich dosiert. Darüber hinaus kann die Anfangsdosis von DEX bei jedem Patienten nach Ermessen des Studienanbieters auf 20 mg reduziert werden, basierend auf mehreren Faktoren wie Gebrechlichkeit, früheren unerwünschten Nebenwirkungen oder bestehenden Komorbiditäten.

Studienübersicht

Status

Zurückgezogen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Mezigdomide ist ein neuartiger Cereblon-E3-Ligase-Modulator (CELMoD). Es handelt sich um eine orale niedermolekulare Verbindung, die die durch das Großhirn vermittelte Ubiquitinierung wichtiger zellulärer Transkriptionsfaktoren (Ikaros und Aiolos) verstärkt, was letztendlich zum Zelltod des multiplen Myeloms und anderen immunmodulatorischen Aktivitäten führt. Mezigdomid hat in zwei klinischen Phase-I-Studien in Kombination mit DEX als „Dublett“ und als „Triplett“ in Kombination mit Bortezomib und DEX eine akzeptable Sicherheit gezeigt. Die ersten Wirksamkeitsschätzungen sind im Vergleich zum historischen Datum hoch: 55 % ORR in Kombination mit DEX bei einer stark vorbehandelten und refraktären Patientenpopulation und 75 % in Kombination mit Bortezomib. Im Vergleich dazu war Selinexor die jüngste von der FDA für RRMM zugelassene orale Therapie, die eine ORR von 25 % bei Patienten zeigte, die im Mittel 7 vorherige Therapielinien erhielten und von denen 100 % gegenüber PI, IMID und DARA refraktär waren. Dieser Vergleich dient als sehr explorative Schätzung, da aus studienübergreifenden Vergleichen, insbesondere bei sehr kleinen Patientenpopulationen, keine Schlussfolgerungen gezogen werden können. Während wichtige Wirksamkeitsindikatoren wie Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben und Ansprechdauer ausgereift sind, deuten diese Schätzungen darauf hin, dass Mezigdomid eine wirksame orale Behandlungsoption für Patienten mit RRMM sein könnte.

Studientyp

Interventionell

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15232
        • Rekrutierung
        • UPMC Hillman Cancer Center
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Kathleen A Dorritie, MD

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • ECOG-Leistungsstatus < 2
  • Die Patienten müssen über eine bestätigte Diagnose eines multiplen Myeloms verfügen, 1–3 vorherige Therapielinien erhalten haben und müssen:

  • Vor der Einschreibung einem Proteasom-Inhibitor, IMiD und einem Anti-CD38-Antikörper ausgesetzt. Patienten müssen messbare Hinweise auf ein multiples Myelom haben, definiert als eines der folgenden:

    • Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dl
    • Abnormales Verhältnis der freien Leichtketten, vorausgesetzt, die beteiligte Leichtkette beträgt >10 mg/dl
    • Urin-M-Protein ≥ 200 mg/24 Stunden

  • Hämatologische Laborparameter von:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/mm3
    • Hämoglobin > 8 g/dl
    • Thrombozytenzahl > 75.000/μl, wenn Plasmazellen < 50 % des Knochenmarks ausmachen
    • Kernhaltige Zellen und > 50.000/μL, wenn Plasmazellen > 50 % der kernhaltigen Zellen des Knochenmarks ausmachen

  • Nicht-hämatologische Laborparameter von:

    • Gesamtbilirubin von < dem 2-fachen der Obergrenze des Normalwerts
    • ALT und AST < 3-fache Obergrenze des Normalwerts
    • Korrigiertes Serumkalzium >13 mg/dl
  • Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) von ≥ 45 ml/min, berechnet nach der Formel von Cockroft und Gault (muss möglicherweise gemäß dem pharmakokinetischen Bericht von Mezigdomid angepasst werden)
  • Zugang zu Ixazomib

  • Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen:

    o Führen Sie vor Beginn der Studienbehandlung zwei negative Schwangerschaftstests durch und stimmen Sie der Durchführung fortlaufender Schwangerschaftstests im Verlauf der Studie und nach Ende der Studienbehandlung zu.

  • Alle männlichen und weiblichen Teilnehmer müssen alle im Schwangerschaftsverhütungsplan festgelegten Anforderungen erfüllen

Ausschlusskriterien:

  • Beteiligung des Zentralnervensystems beim multiplen Myelom
  • Plasmazellleukämie, definiert als klonale Plasmazellen, die > 20 % der peripheren Leukozytendifferenzierung ausmachen
  • Waldenstrom-Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom oder Leichtketten-(AL)-AmyloidoseF
  • Vorherige Refraktärität gegenüber einem Proteasom-Inhibitor (Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib), definiert als dokumentiertes Fortschreiten innerhalb von 60 Tagen nach einer PI-haltigen Therapie
  • Vorherige Unverträglichkeit von Ixazomib
  • Vorherige Exposition gegenüber Mezigdomid
  • Frauen mit positivem Schwangerschaftstest während des Screenings oder Frauen, die schwanger werden möchten
  • Unwilligkeit, sich strikt an den Schwangerschaftsverhütungsplan zu halten
  • Gleichzeitige oder kürzliche (innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studientherapie) Anwendung starker CYP3A-Modulatoren und Protonenpumpenhemmer (PPIs)
  • Aktive kardiopulmonale Erkrankungen, einschließlich dokumentierter Myokardischämie innerhalb von 6 Monaten, instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der New York Heart Association), unkontrollierte Arrhythmien, Leitungsblock 3. Grades ohne Herzschrittmacher, unkontrollierte Hypertonie, QTc-Ausgangswert > 470 ms oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung Erkrankung mit FEV1 <50 %
  • Jede andere bösartige Erkrankung, die innerhalb von 2 Jahren nach der Einschreibung mit dokumentierter oder vermuteter Resterkrankung diagnostiziert wurde, ausgenommen nicht-melanomatöser Hautkrebs bei vollständiger Resektion
  • Aktive bakterielle oder Pilzinfektion, die eine antimikrobielle Therapie erfordert (keine standardmäßige prophylaktische Prophylaxe)
  • HIV, chronische oder aktive Hepatitis B oder aktive Hepatitis A oder C
  • Unwilligkeit, eine antithrombotische und antivirale Prophylaxe einzuhalten
  • Größere Operation innerhalb von 30 Tagen nach der Einschreibung
  • Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung
  • Bekannte Allergie gegen Studienwirkstoffe (Mezigdomid, Ixazomib)
  • Unverträglichkeit gegenüber Dexamethason
  • Dokumentierte Magen-Darm-Erkrankung, die zu einer verminderten Aufnahme oraler Medikamente führt
  • Grad > 3 Neuropathie
  • Aktive Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder kürzliche Teilnahme innerhalb eines Monats nach der Einschreibung
  • Jegliche medizinische oder psychiatrische Erkrankung beeinträchtigt die Fähigkeit des Patienten, dieses Behandlungsprotokoll zu tolerieren oder abzuschließen, wie vom leitenden Prüfer festgelegt

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Phase l: Mezigdomid + Ixazomib + Dexamethason
Dosisstufe -2: Mezigdomid: 0,3 mg täglich an den Tagen 1–21 eines 28-Tage-Plans; Ixazomib: 2,3 mg p.o. wöchentlich an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Plans; Dexamethason: 40 oder 20 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 Dosisstufe -1: Mezigdomid: 0,6 mg täglich an den Tagen 1–21 eines 28-Tage-Plans; Ixazomib: 2,3 mg p.o. wöchentlich an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Plans; Dexamethason: 40 oder 20 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 Dosisstufe 0 (Anfangsdosis): Mezigdomid: 0,6 mg täglich an den Tagen 1–21 eines 28-Tage-Plans; Ixazomib: 3,0 mg p.o. wöchentlich an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Plans; Dexamethason: 40 oder 20 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 Dosisstufe +1: Mezigdomid: 1,0 mg täglich an den Tagen 1–21 eines 28-Tage-Plans; Ixazomib: 3,0 mg p.o. wöchentlich an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Plans; Dexamethason: 40 oder 20 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 Dosisstufe +2: Mezigdomid: 1,0 mg täglich an den Tagen 1–21 eines 28-Tage-Plans; Ixazomib: 4,0 mg p.o. wöchentlich an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Plans; Dexamethason: 40 oder 20 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22
Arzneimittel: Mezigdomide
Mezigdomid (MEZI), ein neuartiger oraler CELMoD®-Wirkstoff mit verstärkter tumorizider und immunstimulierender Wirkung im Vergleich zu immunmodulatorischen Arzneimitteln (IMiDs®), induziert den maximalen Abbau von Ikaros und Aiolos, was zu einer erhöhten Apoptose in Myelomzellen führt.
Andere Namen:
  • CC-92480
  • MEZI
Arzneimittel: Ixazomib
Ixazomib, ein Proteasom-Inhibitor der zweiten Generation, wird hauptsächlich zur Behandlung des multiplen Myeloms eingesetzt. Diese Aktivität beschreibt den Wirkmechanismus, die Indikationen und Kontraindikationen für Ixazomib als wertvolles Mittel zur Behandlung des multiplen Myeloms.
Andere Namen:
  • NINLARO®
Arzneimittel: Dexamethason
Kortikosteroide wie Dexamethason und Prednison sind ein wichtiger Bestandteil der Behandlung des multiplen Myeloms. Sie können allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln als Teil der Behandlung eingesetzt werden. Kortikosteroide werden auch verwendet, um die Übelkeit und das Erbrechen zu lindern, die durch eine Chemotherapie verursacht werden können.
Andere Namen:
  • Dex
Experimental: Phase II (RP2D): Mezigdomid + Ixazomib + Dexamethason
Mezigdomid: RP2D täglich an den Tagen 1–21 eines 28-Tage-Plans Ixazomib: RP2D PO wöchentlich an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Plans Dexamethason: RP2D an den Tagen 1, 8, 15 und 22
Arzneimittel: Mezigdomide
Mezigdomid (MEZI), ein neuartiger oraler CELMoD®-Wirkstoff mit verstärkter tumorizider und immunstimulierender Wirkung im Vergleich zu immunmodulatorischen Arzneimitteln (IMiDs®), induziert den maximalen Abbau von Ikaros und Aiolos, was zu einer erhöhten Apoptose in Myelomzellen führt.
Andere Namen:
  • CC-92480
  • MEZI
Arzneimittel: Ixazomib
Ixazomib, ein Proteasom-Inhibitor der zweiten Generation, wird hauptsächlich zur Behandlung des multiplen Myeloms eingesetzt. Diese Aktivität beschreibt den Wirkmechanismus, die Indikationen und Kontraindikationen für Ixazomib als wertvolles Mittel zur Behandlung des multiplen Myeloms.
Andere Namen:
  • NINLARO®
Arzneimittel: Dexamethason
Kortikosteroide wie Dexamethason und Prednison sind ein wichtiger Bestandteil der Behandlung des multiplen Myeloms. Sie können allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln als Teil der Behandlung eingesetzt werden. Kortikosteroide werden auch verwendet, um die Übelkeit und das Erbrechen zu lindern, die durch eine Chemotherapie verursacht werden können.
Andere Namen:
  • Dex

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Phase l: Empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D)
Zeitfenster: Bis zu 17 Monate
Dosislimitierende Toxizität (DLT) pro unerwünschtem Ereignis gemäß Definition mit CTCAE v5.0 des National Cancer Institute (NCI). Hämatologische DLTs: Neutropenie Grad 4 < 500/μL für mehr als 5 Tage, Neutropenie Grad 3 mit Fieber > 38,3 °C (einmalig) oder Fieber > 38,0 °C anhaltend für eine Stunde, Thrombozytopenie Grad 4, Thrombozytopenie Grad 3 mit Blutung; Nicht-hämatologische DLTs: Durchfall Grad 3, der > 3 Tage anhält (keine Erholung auf < Grad 2) trotz unterstützender Behandlung, Übelkeit oder Erbrechen Grad 3 > 3 Tage (keine Erholung auf < Grad 2) Tage trotz unterstützender Behandlung, Müdigkeit Grad 3, der > anhält 7 Tage (keine Erholung auf <Grad 2) Tage trotz unterstützender Behandlung, Durchfall Grad 4, Übelkeit oder Erbrechen Grad 4, allergische Reaktion oder Überempfindlichkeit, wenn sie nicht innerhalb von 48 Stunden auf <Grad 1 korrigiert werden kann, jeder andere nicht hämatologische Grad >3 Toxizität, für die es keine eindeutige alternative Erklärung gibt; Allgemein: Dosisänderung oder Verzögerung von Mezigdomid oder Ixazomib während Zyklus 1 aufgrund behandlungsbedingter Toxizität.
Bis zu 17 Monate
Phase II: Gesamtansprechrate (ORR)
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
Vorläufige Wirksamkeit von Mezigdomid in Kombination mit Ixazomib und Dexamethason, geschätzt anhand der ORR gemäß den Antwortkriterien der International Myeloma Working Group (IMWG). Dies wird als Anteil der Patienten ausgedrückt, die eine vollständige Remission (CR) oder eine teilweise Remission (PR) erreichen. CR ist definiert als negative Serum- und Urin-M-Protein-Immunfixierung (IF) zusammen mit dem Vorhandensein von < 5 % Plasmazellen (PCs) in der Knochenmarksbiopsie (BM). PR ist definiert als eine Reduzierung des Serum-M-Proteins um ≥ 50 % und eine Reduzierung des 24-Stunden-M-Proteins im Urin um ≥ 90 % oder auf < 200 mg pro 24 Stunden.
Bis zu 36 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
Inzidenz und Schwere unerwünschter Ereignisse (UE), wie durch die NCI-Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 definiert, tabellarisch nach Art, Grad und Zusammenhang mit der Behandlung für jede in der Studie erreichte Dosisstufe und insgesamt.
Bis zu 36 Monate
Antwortdauer (DOR)
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
Die Zeit vom Datum der frühesten dokumentierten Reaktion (PR, VGPR, CR oder sCR) bis zum frühesten Datum des Fortschreitens der Krankheit oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintrat. Das Fortschreiten der Krankheit wird vom Prüfer gemäß den einheitlichen Antwortkriterien der IMWG bestimmt.
Bis zu 36 Monate
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
Die Zeit vom Datum der ersten Behandlung bis zum frühesten Datum des Fortschreitens der Krankheit oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintrat. Das Fortschreiten der Krankheit wird vom Prüfer gemäß den einheitlichen Antwortkriterien der IMWG bestimmt.
Bis zu 36 Monate
Tiefe der Reaktion
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
Die Tiefe der Reaktion wird als Anteil der Teilnehmer in jeder Kategorie gemessen, wobei die einheitlichen Reaktionskriterien der IMWG für jede Dosisstufe und insgesamt gegeben sind.
Bis zu 36 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Kathleen Dorritie

Mitarbeiter

Bristol-Myers Squibb

Ermittler

  • Hauptermittler: Kathleen A Dorritie, MD, UPMC Hillman Cancer Center

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

2. Oktober 2023

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Oktober 2026

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Oktober 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. September 2023

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

15. September 2023

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

22. September 2023

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

19. November 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

14. November 2024

Zuletzt verifiziert

1. November 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • HCC 21-200

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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