Phase-I-Studie mit autologen tumordrainierenden Lymphknoten-abgeleiteten Lymphozyten als neoadjuvante Therapie für HER2-negativen Brustkrebs

Einschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss der Teilnehmer:

1. Die Einverständniserklärung zur Studienteilnahme unterschrieben haben.
2. Seien Sie weiblich und zwischen 18 und 70 Jahre alt.
3. Führen Sie eine Kernnadelbiopsie durch, bei der histologisch bestätigt wird, dass es sich um invasiven Brustkrebs handelt. Eine Exzisionsbiopsie oder chirurgische Biopsie ist nicht zulässig.
4. Sie haben zwei Zyklen Doxorubicin oder Epirubicin plus Cyclophosphamid erhalten und hatten eine stabile Erkrankung (SD), die durch Brust-MRT bestätigt wurde.

5. Lassen Sie Brustkrebs als die folgenden kombinierten Stadien von Primärtumor (T), regionalem Lymphknoten (N) und Fernmetastasen (M) gemäß AJCC für Brustkrebs-Stufenkriterien Version 8 auf der Grundlage einer MRT-Untersuchung der Brust definieren, bevor Sie eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten:

   Die minimale Größe des Primärtumors betrug laut Brust-MRT 1 cm im größten Durchmesser, N0-3, M0.

6. Sie haben HER2-negativen Brustkrebs, definiert als 0-1+ durch Immunhistochemie oder 2+ durch Immunhistochemie ohne HER2-Amplifikation durch FISH.
7. Der Hormonrezeptorstatus (Östrogenrezeptor [ER], Progesteronrezeptor [PgR]), der Ki67-Wert und, sofern der institutionelle Standard dies zulässt, der Tumorgrad sind bekannt.
8. Sie haben keine früheren Therapien gegen Brustkrebs erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie (außer zwei Zyklen Doxorubicin oder Epirubicin plus Cyclophosphamid), Strahlentherapie, Hormontherapie, gezielte Therapie, biologische Therapie, Immuntherapie und Operation.
9. Durch eine Operation können tumordrainierende Lymphknoten zugänglich gemacht werden, um LNL wachsen zu lassen. Die Teilnehmerinnen erhielten keine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SLNB) und keine ipsilaterale axilläre Lymphknotendissektion (ALND) für die Brustkrebsläsion.
10. Sie haben einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

11. Demonstrieren Sie eine ausreichende normale Organfunktion:

    HINWEIS: Eine Therapie mit Blutbestandteilen oder Zytokinen ist innerhalb von 14 Tagen vor der Operation nicht zulässig.

    1. Routinemäßiger Bluttest:

       • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9/L
       • Lymphozytenzahl (LC) >0,5×10^9/L
       • Blutplättchen (PLT) ≥100×10^9/L
       • Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L

    2. Leberfunktionstest:

       • AST und ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)
       • ALP ≤2,5×ULN (≤5×ULN für Teilnehmer mit Leber- oder Knochenmetastasen)
       • Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN (≤3,0 mg/dl für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom)

    3. Nierenfunktionstest:

       • Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥45 ml/min ODER Kreatinin ≤1,5×ULN

    4. Gerinnungsfunktionstest:

       • APTT ≤1,5×ULN
       • INR oder PT ≤1,5×ULN

    5. Doppler-Echokardiographie:

       • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %

    6. Lungenfunktionstest:

       • FEV1 ≥60 %
12. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, im Verlauf der Studie bis zu einem Jahr (oder länger, wie in den lokalen institutionellen Richtlinien festgelegt) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der LNL-Infusion ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.
13. Sie haben sich von früheren therapiebedingten unerwünschten Ereignissen auf Grad ≤ 1 gemäß den CTCAE-Kriterien der Version 5.0 erholt oder die oben angegebenen Kriterien einer normalen Organfunktion vor der Operation zur Gewinnung der Lymphknoten erfüllt, mit Ausnahme von peripheren Nervenverletzungen zweiten Grades, Alopezie und Leukodermie , Hypothyreose, die durch eine Schilddrüsenhormonersatztherapie kontrolliert wird, Typ-1-Diabetes, die durch eine Insulintherapie kontrolliert wird, und andere irreversible toxische Ereignisse, die nach Einschätzung des Prüfarztes durch eine LNL-Infusion nicht verschlimmert würden (z. B. Hörverlust).

Ausschlusskriterien:

Der Teilnehmer muss von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen werden, wenn der Teilnehmer:

1. Hat metastasierten Brustkrebs.
2. Hat innerhalb der letzten 5 Jahre eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut sowie Schilddrüsenkrebs, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde, oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs.
3. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, (1) Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikationsklasse der New York Heart Association [NYHA] > 2), (2) instabile Angina pectoris, (3) Myokardinfarkt in der Vergangenheit 3 Monate, (4) supraventrikuläre Arrhythmie oder ventrikuläre Arrhythmie, die eine Behandlung erfordert.
4. Hat eine interstitielle Pneumonie oder eine aktive Pneumonie mit klinischen Auswirkungen oder andere Atemwegserkrankungen, die die Lungenfunktion ernsthaft beeinträchtigen.
5. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, oder hat unerklärliches Fieber von >38,5℃, mit Ausnahme von durch Krebs verursachtem Fieber.
6. Hatte in den letzten 5 Monaten arterielle und/oder venöse thrombotische Ereignisse, z. B. einen Schlaganfall, eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie.
7. Hat eine bekannte psychiatrische Störung, Alkoholmissbrauch oder Substanzmissbrauch.
8. Ist schwanger oder stillt.
9. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder eine Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erforderte (z. B. mit Prednison in einer Dosis von > 10 mg pro Tag oder anderen Kortikosteroiden in einer äquivalenten Dosis). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) ist zulässig.
10. Hat eine Vorgeschichte von angeborener oder erworbener Immunschwäche (z. B. positiver serologischer Test auf HIV).
11. Hat im letzten Jahr an Tuberkulose gelitten oder hat eine Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose seit mehr als einem Jahr, hat aber keine regelmäßige Behandlung erhalten.
12. Hat bekannte aktive Hepatitis B oder Hepatitis C. Teilnehmer, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantigen (HBcAg) positiv sind, können teilnehmen, sofern der HBV-DNA-Spiegel normal ist. Teilnehmer, die Hepatitis-C-Antikörper-positiv sind, können teilnehmen, sofern der HCV-DNA-Spiegel normal ist. Träger von HBV oder HCV müssen während dieser Studie eine Antivirentherapie erhalten und sich regelmäßigen DNA-Kopienzahltests unterziehen.
13. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung einen Lebendimpfstoff erhalten oder plant, während dieser Studie einen Lebendimpfstoff zu erhalten.
14. Hat eine Vorgeschichte von allogenen Knochenmarks- oder Organtransplantationen.
15. Hat die studienbezogenen Medikamente erhalten, einschließlich Anthracyclin, Cyclophosphamid, Taxan, Fludarabin, Interleukin-2, mit Ausnahme einer zweizyklischen neoadjuvanten Chemotherapie mit Doxorubicin oder Epirubicin plus Cyclophosphamid.
16. Hat eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Allergie gegen die Medikamente in dieser Studie und einen ihrer Bestandteile, einschließlich, aber nicht beschränkt auf LNL, Doxorubicin/Epirubicin, Cyclophosphamid, Nab-Paclitaxel, Fludarabin, Interleukin-2, Dimethylsulfoxid (DMSO), menschliches Serum Albumin (HSA), Dextran-40 und Antibiotika (β-Lactam-Antibiotika, Gentamicin).
17. Weist eine Kontraindikation für die Verwendung von IL-2 auf, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, refraktäre oder hartnäckige Epilepsie und aktive gastrointestinale Blutungen.
18. Hat eine Vorgeschichte von Neuropathie Grad ≥ 2.
19. Hat innerhalb von vier Wochen vor der Einschreibung Angiogenesehemmer mit langer Halbwertszeit erhalten, z. B. Bevacizumab.
20. Ist die Einnahme von Medikamenten in Kombination mit Studienbehandlungen, wie in den jeweiligen Produktetiketten beschrieben, verboten, es sei denn, die Medikation wurde innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung abgesetzt?
21. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder die Teilnahme an der Studie nicht mit dem besten Interesse des Teilnehmers vereinbar machen könnten, so die Meinung des Ermittlers.