Neoadjuvante Immunchemotherapie beim Adenokarzinom des ösophagogastrischen Übergangs (TRACE)

Das Adenokarzinom des ösophagogastrischen Übergangs (AEG) hat in letzter Zeit als eigenständige Form der Malignität zunehmend an Bedeutung gewonnen. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert AEG als Adenokarzinom, dessen Zentrum sich innerhalb von 5 cm oberhalb oder unterhalb des ösophagogastrischen Übergangs befindet und diesen Übergang kreuzt oder an diesen angrenzt (PMID: 31433515). Chirurgie bleibt die primäre Behandlung für lokal fortgeschrittene AEG, doch zahlreiche Studien haben gezeigt, dass multimodale Therapien, wie neoadjuvante Radiochemotherapie und Chemotherapie, bessere Ergebnisse erzielen können.

Die CROSS-Studie (PMID: 22646630) etablierte die neoadjuvante Radiochemotherapie als Standardbehandlung für resektable Krebserkrankungen der Speiseröhre und des ösophagogastrischen Übergangs. Dieser trimodale Ansatz erhöhte nicht nur die R0-Resektionsrate signifikant, sondern verbesserte auch das Gesamtüberleben (OS). Die FLOT4-Studie (PMID: 30982686) verglich die Wirksamkeit und Sicherheit der perioperativen FLOT-Chemotherapie mit der perioperativen ECF-Chemotherapie bei der Behandlung von Magenkrebs/AEG. Die Studie ergab, dass die R0-Resektionsrate in der FLOT-Gruppe im Vergleich zur ECF/ECX-Gruppe signifikant höher war (85 % vs. 78 %). Patienten in der FLOT-Gruppe hatten ein mittleres OS von 50 Monaten, verglichen mit 35 Monaten in der ECX/ECF-Gruppe, was zeigt, dass eine intensivierte perioperative systemische Therapie die neoadjuvante Wirksamkeit steigert. Trotz dieser Fortschritte bleibt die Gesamtprognose für lokal fortgeschrittene AEG mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 45 % schlecht. Daher besteht ein dringender Bedarf an neuen Behandlungsstrategien, um die Ergebnisse der perioperativen Chemotherapie bei AEG weiter zu verbessern.

Derzeit ist eine Immuntherapie in Kombination mit einer Chemotherapie die Standardbehandlungsempfehlung der ersten Wahl für fortgeschrittenen Speiseröhrenkrebs/AEG (CheckMate649, PMID: 34102137; Begründung 305, PMID: 38806195). Bei der Erforschung der perioperativen Immuntherapie bei AEG wurden Ergebnisse aus zwei globalen randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien (KEYNOTE-585 (PMID: 38134948) und MATTERHORN (2023 ESMO) untersucht. Abstract #LBA73)) zeigte, dass eine neoadjuvante Immuntherapie in Kombination mit einer Chemotherapie die pathologische Komplettansprechrate (pCR) bei AEG-Patienten im Vergleich zu einer neoadjuvanten Chemotherapie allein signifikant erhöhte (13 % vs. 2 % bzw. 17 % vs. 7 %). Darüber hinaus zeigten die Gruppen mit neoadjuvanter Immuntherapie in Kombination mit Chemotherapie keinen Anstieg unerwünschter Ereignisse während der neoadjuvanten Phase im Vergleich zu den Gruppen mit neoadjuvanter Chemotherapie allein (64 % vs. 63 % bzw. 58 % vs. 56 %). Allerdings ist die Verbesserung der Gesamtüberlebensprognose weiterhin unzureichend, was darauf hindeutet, dass die neoadjuvanten Immuntherapieprotokolle weiter optimiert werden müssen, um einen besseren therapeutischen Nutzen zu erzielen.

Die Optimierung der Behandlungsstrategie für die Immunchemotherapie umfasst die Anpassung der Dosis, der Arzneimittelauswahl, der Anzahl der Zyklen, des Zeitplans und der Reihenfolge (PMID: 33712487). Die von niederländischen Forschern initiierte PANDA-Studie ist eine einarmige klinische Phase-II-Studie, an der 21 Patienten mit resektablem AEG teilnahmen (PMID: 38191613). Die neoadjuvante Behandlung umfasste einen Induktionszyklus einer Einzelwirkstoff-Immuntherapie (Atezolizumab), gefolgt von vier Zyklen sequenzieller Immuntherapie in Kombination mit einer DOC-Chemotherapie vor der Operation. Die postoperative pCR-Rate lag bei 45 % und die Rate der Major Pathological Response (MPR) bei 70 % (13 von 14 MPR-Patienten erreichten ein krankheitsfreies Überleben von bis zu vier Jahren). Diese Studie zeigte, dass die anfängliche Induktion mit einer Einzelwirkstoff-Immuntherapie die Immunmikroumgebung des Tumors erheblich veränderte und einen Immunaktivierungszustand induzierte, der eine entscheidende Grundlage für die Wirksamkeit der anschließenden sequentiellen Immuntherapie in Kombination mit einer Chemotherapie bildete. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine anfängliche Induktion mit einer Einzelwirkstoff-Immuntherapie vor einer Immuntherapie in Kombination mit Chemotherapie eine überlegene neoadjuvante Immunchemotherapie-Strategie für resektable lokal fortgeschrittene AEG ist und eine weitere Erforschung und Validierung in größeren Kohorten von AEG-Patienten rechtfertigt.

Für Asien, insbesondere China, ist die Erforschung optimaler neoadjuvanter Behandlungsstrategien für resektable AEG-Patienten in China angesichts der großen Zahl von Speiseröhrenkrebsfällen und der steigenden Inzidenz von Adenokarzinomen der Speiseröhre jedoch zu einem kritischen klinischen Problem geworden.

Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit der neoadjuvanten Immuntherapie-Induktion gefolgt von einer sequentiellen Immun-Chemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittener AEG zu untersuchen.