Immunochemioterapia neoadiuvante per l'adenocarcinoma della giunzione esofagogastrica (TRACE)

L'adenocarcinoma della giunzione esofagogastrica (AEG) ha recentemente attirato crescente attenzione come un tipo distinto di tumore maligno. L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce l'AEG come un adenocarcinoma con il centro situato entro 5 cm sopra o sotto la giunzione esofagogastrica, che attraversa o confina con questa giunzione (PMID: 31433515). La chirurgia rimane il trattamento primario per l’AEG localmente avanzato, ma numerosi studi hanno dimostrato che le terapie multimodali, come la chemioradioterapia neoadiuvante e la chemioterapia, possono ottenere risultati migliori.

Lo studio CROSS (PMID: 22646630) ha stabilito che la chemioradioterapia neoadiuvante è il trattamento standard per i tumori resecabili dell’esofago e della giunzione esofagogastrica. Questo approccio trimodale non solo ha aumentato significativamente il tasso di resezione R0, ma ha anche migliorato la sopravvivenza globale (OS). Lo studio FLOT4 (PMID: 30982686) ha confrontato l’efficacia e la sicurezza della chemioterapia perioperatoria FLOT con la chemioterapia perioperatoria ECF nel trattamento del cancro gastrico/AEG. Lo studio ha rilevato che il tasso di resezione R0 era significativamente più alto nel gruppo FLOT rispetto al gruppo ECF/ECX (85% contro 78%). I pazienti nel gruppo FLOT avevano un’OS mediana di 50 mesi, rispetto ai 35 mesi del gruppo ECX/ECF, dimostrando che la terapia sistemica perioperatoria intensificata migliora l’efficacia neoadiuvante. Nonostante questi progressi, la prognosi complessiva dell’AEG localmente avanzato rimane sfavorevole, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 45%. Pertanto, vi è un urgente bisogno di nuove strategie di trattamento per migliorare ulteriormente i risultati della chemioterapia perioperatoria per l’AEG.

Attualmente, l’immunoterapia combinata con la chemioterapia è diventata la raccomandazione terapeutica standard di prima linea per il cancro esofageo avanzato/AEG (CheckMate649, PMID: 34102137; Razionale 305, PMID: 38806195). Nell’esplorazione dell’immunoterapia perioperatoria per AEG, i risultati di due studi globali randomizzati e controllati di Fase III (KEYNOTE-585 (PMID: 38134948) e MATTERHORN (2023 ESMO. Abstract #LBA73)) ha indicato che l'immunoterapia neoadiuvante combinata con la chemioterapia ha aumentato significativamente il tasso di risposta patologica completa (pCR) nei pazienti con AEG rispetto alla sola chemioterapia neoadiuvante (13% vs. 2% e 17% vs. 7%, rispettivamente). Inoltre, i gruppi con immunoterapia neoadiuvante combinata con chemioterapia non hanno mostrato un aumento degli eventi avversi durante il periodo neoadiuvante rispetto ai gruppi con sola chemioterapia neoadiuvante (rispettivamente 64% vs 63% e 58% vs 56%). Tuttavia, il miglioramento della prognosi di sopravvivenza globale rimane insufficiente, suggerendo la necessità di ottimizzare ulteriormente i protocolli di immunoterapia neoadiuvante per ottenere migliori benefici terapeutici.

Il modo per ottimizzare la strategia di trattamento per l'immunochemioterapia comprende la modifica della dose, della selezione del farmaco, del numero di cicli, dello schema e del sequenziamento (PMID: 33712487). Lo studio PANDA, avviato da ricercatori olandesi, è uno studio clinico di Fase II a braccio singolo che ha arruolato 21 pazienti con AEG resecabile (PMID: 38191613). Il trattamento neoadiuvante prevedeva un ciclo di induzione di immunoterapia con agente singolo (atezolizumab) seguito da quattro cicli di immunoterapia sequenziale combinati con chemioterapia DOC prima dell’intervento chirurgico. Il tasso di pCR postoperatorio è stato del 45% e il tasso di risposta patologica maggiore (MPR) è stato del 70% (13 pazienti su 14 con MPR hanno raggiunto una sopravvivenza libera da malattia fino a quattro anni). Questo studio ha dimostrato che l’induzione iniziale con l’immunoterapia con agente singolo ha alterato significativamente il microambiente immunitario del tumore, inducendo uno stato di attivazione immunitaria che ha fornito una base fondamentale per l’efficacia della successiva immunoterapia sequenziale combinata con la chemioterapia. I risultati suggeriscono che un'induzione iniziale con immunoterapia con agente singolo prima dell'immunoterapia che combina la chemioterapia è una strategia immuno-chemioterapica neoadiuvante superiore per AEG resecabile localmente avanzato, garantendo ulteriore esplorazione e validazione in coorti più ampie di pazienti con AEG.

Tuttavia, per l’Asia, in particolare per la Cina, data l’ampia base di casi di cancro esofageo e la crescente incidenza di adenocarcinoma esofageo, esplorare strategie di trattamento neoadiuvante ottimali per i pazienti resecabili con AEG in Cina è diventata una questione clinica critica.

Questo studio si propone di indagare l'efficacia e la sicurezza dell'induzione dell'immunoterapia neoadiuvante seguita da immuno-chemioterapia sequenziale in pazienti con AEG localmente avanzato.