Vocorder-Gerätevalidierung im klinischen Umfeld – Kontinuierliche Überwachung von Einzelpersonen (Vocorder Clinical Validation-VCV) (VCV)

Studiendesign Die Hypothese Bei der Untersuchung von Breathomics wurde festgestellt, dass mehrere VOCs, VOC-Muster und Beziehungen zwischen Veränderungen in VOC-Mustern mit verschiedenen Arten von Krankheiten zusammenhängen. Daher korrelieren Veränderungen in den VOC-Mustern der ausgeatmeten Luft mit bestimmten Bedingungen, gemessen anhand spezifischer krankheitsbedingter VOC-Profile.

Hintergrund und Ziele der Studie Diese klinische Studie wird im Rahmen des Projekts HORIZON-EIC-2022 PATHFINDER CHALLENGES-01-04 mit dem Titel Vocorder, einer neuen Technologie für Atemanalysen, durchgeführt. Entnahme von Atemproben zur VOC-Analyse (Patienten und Kontrollgruppe). VOCs können bereits in einem Grundniveau vorhanden sein. Das VOCORDER-Instrument wird jedoch in der Lage sein, Konzentrationsunterschiede aufzulösen, die durch Veränderungen im Stoffwechsel verursacht werden, und solche zu unterscheiden, die möglicherweise bereits in der Umgebungsluft vorhanden sind. Somit ermöglicht der Analysator eine zeitaufgelöste In-situ-Messung verschiedener Gase (z. B. VOCs) und zeichnet deren Konzentrationsprofil innerhalb einzelner Atemzüge mit minimaler Überwachung und fast ohne strenge Methodik auf. In dieser Validierungsphase wird jedoch eine strenge Methodik angewendet, um die Gültigkeit des Ansatzes und die Unaufdringlichkeit der Methode sicherzustellen.

Die Atemanalysen werden mithilfe von Prototypen laserbasierter Atemanalysatoren durchgeführt, die in der Lage sind, eine kleine Anzahl von Gasen gleichzeitig zu erkennen. QCL Mid-IR Array-basierter selbstmischender Analysator zur Erkennung von VOCs mit einem Messbereich von 10–100 ppb, einer Nachweisgrenze nahe 1 ppb, einer Auflösung nahe 1 ppb und einer Genauigkeit nahe ± 1 ppb. Die Identifizierung von Verbindungen basiert auf einer NIST-Massenspektrenbibliothek und dem Vergleich ihrer Retentionsindizes mit der Indexbibliothek für Referenzstandards. Der erste Atemanalysator kann sowohl an gesunden als auch an inkubierten Patienten getestet werden, da der Probenschlauch zusätzlich zu seiner ursprünglichen Verwendung direkt an das Beatmungsgerät angeschlossen werden kann.

Diese klinische Studie befasst sich mit der Korrelationsanalyse zwischen den VOC-Profilen der Atemluft, wie sie vom VOCORDER-Atemanalysator erkannt werden, und den von medizinischen Fachkräften erfassten elektronischen medizinischen Daten. Es wird erwartet, dass die erzielten Ergebnisse für die Anpassung der Technologie der Atemanalyse im VOCORDER-Atemanalysator für die Früherkennung relevanter Krankheiten von wesentlicher Bedeutung sein werden.

Die Hauptziele dieser klinischen Studie sind folgende:

1. Verwendung des entwickelten Geräts im klinischen Umfeld und Bestimmung seiner Betriebsparameter (Atemvolumen, Anzahl und Häufigkeit der klinischen Probenahme).
2. Zur Validierung der Leistung des Geräts und seiner durchgeführten Messungen im Vergleich mit anderen relevanten Technologien und/oder der etablierten Referenzmethode.
3. Untersuchung der möglichen Hauptkorrelationen zwischen den bei der Atemanalyse erkannten Gasen und den für diese Studie ausgewählten spezifischen Krankheiten.

Primärer und sekundärer Endpunkt(e)

Primäre Endpunkte:

Validierung der Wirksamkeit des VOCORDER-Geräts in der klinischen Praxis und weitere Förderung der Technologie der Atemanalyse.

Sekundäre Endpunkte:

1. Identifizieren und definieren Sie die Betriebsparameter der neuen Technologie der Atemanalyse in der klinischen Praxis.
2. Vergleichen Sie die Leistung und Ergebnisse der VOCORDER-Technologie mit der GC-MS-Referenzmethode.
3. Untersuchen Sie die Korrelation zwischen bekannten Vorerkrankungen und signifikanten VOC-Biomarkern in der Ausatemluft für ausgewählte Krankheiten.
4. Erkunden Sie das Potenzial von VOC-Biomarkern in der Ausatemluft zur Früherkennung von Krankheiten und erleichtern Sie eine rechtzeitige Diagnose durch Korrelation mit wichtigen medizinischen Parametern.

Voraussetzungen für die Durchführung der klinischen Studie Forschungszentrum für die Durchführung und der aktuelle Genehmigungsstand der Ethikkommissionen Die Studie wird im MITERA Hospital durchgeführt. Die MITERA General Clinic, Entbindungs-/Gynäkologieklinik und Kinderkrankenhaus hat sich als führende Gesundheitseinrichtung etabliert und dient als umfassendes Pflegezentrum für Menschen jeden Alters. MITERA gilt seit 45 Jahren als eines der angesehensten Privatkrankenhäuser Griechenlands und bietet ein breites Spektrum an hochwertigen Gesundheitsdiensten zur Prävention, Diagnose und Behandlung in verschiedenen medizinischen Bereichen. MITERA beherbergt drei Kliniken: die Allgemeine Klinik, die MITERA Geburts-/Gynäkologische Klinik und die umfassendste private Kinderklinik in Griechenland, das MITERA Kinderkrankenhaus. Das Engagement für die Bereitstellung außergewöhnlicher Pflege und Dienstleistungen ist in den MITERA-Kliniken von hoher Qualität, wo ein engagiertes Team aus Ärzten, Krankenschwestern und Hebammen, unterstützt durch umfassende administrative und technische Unterstützung, rund um die Uhr, jeden Tag im Jahr, zur Verfügung steht Behandeln Sie jeden medizinischen Notfall.

Der Wissenschaftliche Rat des Krankenhauses hat die klinische Studie genehmigt. Die Studie wird vom MITERA-Forschungsteam durchgeführt. Regulierungsstatus

1. Die Anforderungen der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO)
2. Verordnung (EU) 2016/679 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 27. April 2016 zum Schutz natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten, zum freien Datenverkehr und zur Aufhebung der Richtlinie 95/46/EG• WP29 : Stellungnahme 05/2014 zu Anonymisierungstechniken.
3. Die besten Behandlungspraktiken/Pflegestandards werden befolgt. Die Patienten werden gemäß diesen Best Practices diagnostiziert.
4. Auch wenn die klinische Studie keine medikamentöse Behandlung umfasst, werden die allgemeinen Grundsätze der Guten Klinischen Praxis befolgt, um ethische und wissenschaftliche Qualität sicherzustellen.

5. Dabei werden die in den Leitlinien von Health Technology Assessment-Agenturen wie EUnetHTA definierten Grundsätze berücksichtigt, insbesondere die folgenden:

   • Komparatoren und Vergleiche. Kriterien für die Auswahl des/der am besten geeigneten Komparator(s).
   • Zusammenfassung der aktuellen Richtlinien und Best-Practice-Richtlinien.
   • Endpunktkriterien für die relative Wirksamkeitsbewertung: Klinische Endpunkte
6. Die Studie wird gemäß den statistischen Grundsätzen für klinische Studien (CPMP/ICH/363/96), ICH Topic E9, konzipiert und analysiert
7. AEPD: Die AEPD-Richtlinien zu Verfahren zur Anonymisierung personenbezogener Daten bieten einen Rahmen zur Gewährleistung der Privatsphäre und des Datenschutzes.
8. ENISA: Empfehlungen werden befolgt, um die technologischen Entwicklungen an die DSGVO anzupassen, insbesondere im Hinblick auf Datenpseudonymisierungstechniken.
9. Das gemeinsame Papier von AEPD und EDSB zur Verwendung von Hash-Funktionen zur Pseudonymisierung personenbezogener Daten wird als Referenz für Datenschutzstrategien dienen.
10. Weltärztebund: Die Deklaration von Helsinki zu ethischen Grundsätzen für die medizinische Forschung an menschlichen Probanden. Einverständniserklärung und Informationen. Innerhalb von VOCORDER befolgt die verantwortliche Institution bestimmte Verfahren und verwendet das Einverständnisformular, um die Einhaltung der Mindestinformationsanforderungen für eine gültige Einwilligung sicherzustellen, wie im dargelegt oben genannten Frameworks. Die Teilnahme an der VOCORDER-Forschung ist für alle Personen völlig freiwillig und hat das Recht, sich in jeder Phase der Forschungsaktivitäten zurückzuziehen, ohne dass es zu Konsequenzen oder Strafen kommt. Den Teilnehmern wird zusammen mit der Einwilligungserklärung ein umfassendes Informationsblatt über den Zweck, das Verfahren, die Risiken usw. der VOCORDER-Forschung ausgehändigt. Ein Protokoll und Entwurfsvorlagen für Informationseinwilligungsformulare können auf Anfrage abgerufen werden. Sie werden auch in den Datenmanagementplan aufgenommen. Die Auskunft erteilen Ärzte mit entsprechender wissenschaftlicher Ausbildung und Qualifikation. Das medizinische Personal ist in der Lage, die von den Personen gestellten Fragen zu beantworten und den zu befolgenden Prozess, die Anforderungen des Teilnehmers und die erwarteten Ergebnisse zu erläutern. Es wird sichergestellt, dass potenzielle Teilnehmer die Informationen vollständig verstanden haben.

Die Einwilligung wird von den Teilnehmern freiwillig erteilt. Es wird gewährleistet, dass sie sich nicht zu einer Einwilligung verpflichtet oder in irgendeiner Weise genötigt fühlen. Die Teilnehmer stimmen schriftlich zu, insbesondere durch Unterzeichnung der Einverständniserklärung und der unten aufgeführten Informationsblätter. Wenn die Einwilligung nicht schriftlich erteilt werden kann, beispielsweise aufgrund von Analphabetismus, muss die nicht schriftliche Einwilligung formell dokumentiert und unabhängig beglaubigt werden. Die Einwilligung ist ein fortlaufender Prozess, insbesondere in Langzeitstudien wie der von VOCORDER. Die verantwortlichen Projektpartner werden einen kontinuierlichen Dialog mit den Teilnehmern pflegen und sie über alle Änderungen/Neuheiten im Zusammenhang mit der Studie informieren.

Genehmigung durch die Ethikkommission Um die Überwachung ethischer Verfahren während des gesamten Projektlebenszyklus zu verbessern, wird ein IEC von VOCORDER eingerichtet. Dieses Komitee wird eine entscheidende Rolle dabei spielen, die Einhaltung der in der Gesetzgebung vorgeschriebenen ethischen Grundsätze in allen Phasen des Projekts sicherzustellen, von der Protokollentwicklung bis zur Veröffentlichung der Ergebnisse. Darüber hinaus wird das Komitee mit lokalen Ethikkommissionen in den sechs teilnehmenden Ländern zusammenarbeiten, um etwaige Beschwerden von Teilnehmern zu bearbeiten, die während der Studie auftreten. Das IEC wird damit beauftragt, bei Bedarf Sicherheits- und Zwischenberichte zu erstellen und den zuständigen nationalen Ethikkommissionen vorzulegen.

Ernennung von Kontaktstellen für ethische und rechtliche Fragen In Übereinstimmung mit ihren jeweiligen Aktivitäten und dem nationalen Regulierungsrahmen wird jeder an VOCORDER beteiligte Partner einen Datenschutzbeauftragten (Data Protection Officer, DPO) ernennen und/oder eine Kontaktperson benennen, die für die Behandlung rechtlicher und ethischer Bedenken im Zusammenhang mit diesen Fragen verantwortlich ist die Forschungsaktivitäten des Projekts.

Überwachung und Berichterstattung Es werden regelmäßige Berichte über die Überwachung ethischer Risiken während der Projektbesprechungen bereitgestellt. Um die Übereinstimmung mit den ethischen Anforderungen sicherzustellen, wird die Formulierung und interne Verteilung eines Ethikfragebogens an die an der technischen Weiterentwicklung beteiligten Partner in Betracht gezogen. Das IEC ist dafür verantwortlich, alle von den Projektpartnern aufgeworfenen Fragen in allen Instanzen zu beantworten und mit dem jeweiligen Vertreter für rechtliche und ethische Angelegenheiten zusammenzuarbeiten, der von jeder Stelle festgelegt wird. VOCORDER wird seine Ergebnisse in allen Phasen der Projektumsetzung anhand dieser Anforderungen bewerten, um eine umfassende Abdeckung sicherzustellen.

Phasen der klinischen Studie

Die klinische Studie ist eine prospektive Kohortenstudie und wird in zwei Phasen durchgeführt:

• 1. Phase: Basisphase (Oktober 2024 – August 2025)
• 2. Phase: Validierungsphase – Validierung der VOCORDED-Technologie (Mai-Dezember 2026)

Phasen der klinischen Studie

Die klinische Studie ist eine prospektive Kohortenstudie und wird in zwei Phasen durchgeführt:

• 1. Phase: Basisphase (Oktober 2024 – August 2025)
• 2. Phase: Validierungsphase – VOCORDED-Technologievalidierung (Mai-Dezember 2026) Basisphase Die Umsetzung dieser Phase wird als notwendig erachtet, um die grundlegenden Betriebsparameter der hergestellten Technologie zu definieren, um den Übergang zur endgültigen Validierung des Geräts in der zu ermöglichen klinischer Bereich. Das oben genannte Ziel wird durch den Beitrag des Mechanismus der künstlichen Intelligenz (WP.4) und die Analyse der Rohdaten der technologischen Forschungsteams erreicht, die an der Entwicklung des Atemanalysators beteiligt sind. In dieser Phase werden Patienten und gesunde Kontrollpersonen aufgenommen und die Messungen der erzeugten Gase werden mithilfe der GC-MS-Referenzmethode analysiert.

Validierungsphase (VOCORDER-Validierungsphase) In dieser Phase wird die VOCORDER-Technologie sowohl von Patienten als auch von gesunden Freiwilligen einer klinischen Bewertung unterzogen. Die Analyse umfasst die Messung der von den Teilnehmern emittierten Gase, wobei zum Vergleich sowohl die Standardreferenzmethode als auch die VOCORDER-Technologie verwendet werden.

Krankheiten

Folgende Krankheiten werden untersucht:

1. Lungenkrebs
2. Magen- und Darmkrebs
3. Brustkrebs
4. Niereninsuffizienz
5. Infektionen – Lungenentzündung (ambulant und im Krankenhaus erworben) Die Auswahl dieser Krankheiten basierte auf der Durchsicht der vorhandenen Literatur durch das ETH-Team (Aufgabe 2.1) und der anschließenden Anpassung der Ergebnisse, um sie an die Fähigkeiten von VOCORDER anzupassen, spezifische Gasbiomarker für die zu erkennen Früherkennung ausgewählter Krankheiten (Aufgabe 2.2) .

Patienten und gesunde Kontrollpopulation Gesunde Kontrollpersonen Mindestens 120 gesunde Kontrollpersonen beiderlei Geschlechts im Alter zwischen 20 und 75 Jahren, die nicht an den untersuchten Krankheiten leiden, werden gleichzeitig mit den Patienten für die Teilnahme an der Studie ausgewählt. Es wird erwartet, dass von jeder potenziellen Kontrolle an verschiedenen Tagen zur gleichen Tageszeit mindestens 2-3 Atemproben entnommen werden. An beiden Phasen der Studie werden die gleichen gesunden Kontrollpersonen teilnehmen und die gewonnenen Atemproben werden mit beiden Methoden analysiert.

Die gesunden Freiwilligen werden entweder aus dem Krankenhauspersonal oder aus Patienten ausgewählt, die aus einem anderen Grund ins Krankenhaus eingeliefert werden. Die prospektiven Kontrollpersonen füllen einen Fragebogen mit demografischen und medizinhistorischen Daten aus, nachdem sie vom VOCORDER-Team von MITERA ausführlich über die Studie informiert wurden. Der Fragebogen wird vom Projektteam analysiert und wenn festgestellt wird, dass die Person an der Studie teilnehmen kann, wird vom Teilnehmer eine Einverständniserklärung unterzeichnet.

Patientenpopulation Baseline-Phase

Patienten: insgesamt 175 Patienten, 35 für jede Krankheit, im Alter von 18–75 Jahren beiderlei Geschlechts, ausgewählt nach folgenden Einschlusskriterien:

1. Patienten >18 Jahre beiderlei Geschlechts
2. Sie müssen in der Lage sein, die ihnen von den MITERA-Mitarbeitern gegebenen Informationen zu kommunizieren und zu verstehen.
3. An der untersuchten Krankheit leiden.
4. Die Erkrankung muss sich im frühestmöglichen Stadium befinden, d. h. die Patienten dürfen noch nicht mit der Behandlung begonnen haben.

5. Die Patienten sollten keine anderen schwerwiegenden Komorbiditäten haben, die die abgeleiteten Messungen beeinflussen. Die Auswahl der Patienten erfolgt in Zusammenarbeit mit den Ärzten, die für die Behandlung und/oder den Krankenhausaufenthalt von Patienten mit den untersuchten Krankheiten verantwortlich sind.

   Die Kriterien 1, 2 und 3 sind für die Einschreibung in das Studium zwingend erforderlich. Für die Aufnahme der Patienten in die Studie sollte dem Projektteam eine spezifische Dokumentation der Erkrankung wie folgt vorliegen:

   Für die Krebsdiagnose ist Folgendes zu dokumentieren:

   • Die Krebsart basiert auf histopathologischen Befunden und spezifischen Indikatorenergebnissen.
   • Das Krankheitsstadium wird anhand radiologischer und hämatologischer Untersuchungen ermittelt.

   Für die Diagnose einer Infektion – Lungenentzündung muss Folgendes festgestellt werden:

   • Die Diagnose einer Lungenentzündung basiert auf Brust-X-Befunden, dem klinischen Syndrom und dem Status der Entzündungsindikatoren (Tag 1).
   • Die Laborbestimmung des Erregers, der das klinische Syndrom verursacht hat (sofern eine Isolierung aus klinischen Proben möglich ist)
   • Der klinische Schweregrad der Erkrankung basiert auf dem CURB 65/SMART COP-Score für Patienten mit ambulant oder gesundheitlich erworbener Lungenentzündung bzw. Apache II für hospitalisierte Patienten auf der Intensivstation.

   Bei Niereninsuffizienz ist notwendig:

   • Dokumentation der chronischen Nierenerkrankung
   • Bestimmung des Krankheitsstadiums anhand der CFR-Raten.
   • Hämodialysebehandlung Ausschlusskriterien
   • Fehlende unterschriebene Einwilligung
   • Mangelnde Zusammenarbeit aus irgendeinem Grund
   • Nichtbeachtung der Empfehlungen zu den Anforderungen vor der Atemprobenentnahme
   • Unfähigkeit, eine zuverlässige Atemprobe bereitzustellen
   • Jede Behandlung, spezielle Diät, Operation oder andere Intervention, die zwischen der Entnahme von Proben für VOCs in der Atemluft eingeleitet wurde.

   Sobald der Patient vom für das Projekt verantwortlichen MITERA-Team informiert wurde und der Teilnahme an der Studie zugestimmt hat, muss er das entsprechende Einverständnisformular für die Teilnahme lesen und unterschreiben. Ähnliche Fragebögen mit den Kontrollen (Datenerfassungsformulare) werden für die an der Studie teilnehmenden Patienten ausgefüllt.

   Probenahme: Von jedem Patienten werden mindestens zwei Atemproben (je 1 L) unter ähnlichen Bedingungen entnommen und analysiert (z. B. an verschiedenen Tagen, aber zur gleichen Tageszeit). Die Atemproben werden in dieser Phase mit der Referenzmethode analysiert. In der letzten Phase werden sie mit der VOCORDER-Methode gespeichert und analysiert. Die Methode zur Entnahme der Atemprobe richtet sich nach den Empfehlungen der Referenzmethode.

   Validierungsphase Patienten: Die letzte Phase der klinischen Studie umfasst 100 Patienten, 20 für jede Krankheit. Die Patienten werden wie in der Basisphase nach den oben genannten Kriterien ausgewählt.

   Probenahme: Atemproben werden mit beiden Methoden analysiert. Von jedem Patienten werden mindestens zwei Atemproben unter ähnlichen Bedingungen entnommen und analysiert (z. B. an verschiedenen Tagen, aber zur gleichen Tageszeit). Die Methode zur Entnahme der Atemprobe richtet sich nach den Empfehlungen der Referenzmethode und den VOCORDER-spezifischen technischen Anforderungen.

   Tabelle 1 Beschreibung der klinischen Phasen Klinische Phasen BASISPHASE VALIDIERUNGSPHASE Patienten und gesunde Kontrollpopulation Patientengruppe 1 Gesunde Kontrollpersonen Patientengruppe 2 Gesunde Kontrollpersonen Größe der Population (Anzahl) 175 120 (mindestens) 100 120 Methodik der Atemanalysen SESI-MS und GC-MS-Referenzmethode SESI-MS und GC-MS-Referenzmethode SESI-MS und GC-MS-Referenzmethode SESI-MS und GC-MS-Referenzmethode Vocorder-Technologie Vocorder-Technologie

   Methodik der Atemanalyse: In der ersten Baseline-Phase wird die Referenzmethode der Massenspektrometrie zur Analyse der ausgeatmeten Atemluft von Patienten und gesunden Probanden eingesetzt. Atemproben werden in 1-L-Gasprobenbeuteln gesammelt und zur Offline-Analyse an das Atemanalyselabor der ETH Zürich geschickt.

   In der anschließenden Validierungsphase werden die klinischen Proben mit beiden Methoden, der VOCORDER-Technik und der Referenzmethode der Massenspektrometrie, analysiert, um einen robusten Vergleich und eine Validierung der Ergebnisse zu gewährleisten.

   Krankheiten und Datenerfassung (AIDEAS, MITERA) Darüber hinaus zeigt eine umfassende Bewertung der Risikofaktoren für verschiedene Gesundheitszustände ein komplexes Zusammenspiel zwischen genetischer Veranlagung, Umwelteinflüssen, Lebensstilentscheidungen und zugrunde liegenden Gesundheitszuständen. Unbestreitbar bleibt Tabakrauch der Hauptrisikofaktor für Lungenkrebs, wobei etwa 85 % der Lungenkrebsfälle direkt auf das Rauchen, einschließlich Passivrauchen, zurückzuführen sind (CDC, 2021). Radonexposition, berufsbedingte Exposition gegenüber Stoffen wie Asbest, bestimmten Metallen und Dieselabgasen sowie Luftverschmutzung tragen zusätzlich zum Risiko bei, ebenso wie Lungenkrebserkrankungen in der Familie (American Cancer Society, 2021).

   Die multifaktorielle Ätiologie von Brustkrebs umfasst hormonelle Faktoren wie frühe Menarche, späte Menopause und Hormonersatztherapie, kombiniert mit Lebensstilfaktoren wie Alkoholkonsum, körperliche Inaktivität und Fettleibigkeit. Genetische Faktoren spielen eine erhebliche Rolle, wobei Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 das Risiko deutlich erhöhen. Darüber hinaus beeinflusst die Fortpflanzungsgeschichte, einschließlich des Alters bei der ersten Geburt und des Stillens, das Risikoprofil (National Breast Cancer Foundation, 2021).

   Das Magenkrebsrisiko hängt eng mit der Ernährung, einer Helicobacter-pylori-Infektion, dem Rauchen und der Familienanamnese zusammen. Die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) erkennt H. pylori als Karzinogen der Klasse I für Magenkrebs an. Darüber hinaus wird eine Ernährung, die reich an geräucherten Lebensmitteln, gesalzenem Fisch und Fleisch sowie eingelegtem Gemüse ist, mit einer höheren Rate an Magenkrebs in Verbindung gebracht, insbesondere in Regionen wie Ostasien, wo diese Lebensmittel Grundnahrungsmittel sind (World Cancer Research Fund, 2020).

   Chronische Nierenerkrankungen (CKD) und Niereninsuffizienz entstehen durch Erkrankungen wie Diabetes und Bluthochdruck, die für bis zu zwei Drittel der Fälle verantwortlich sind. Weitere Risikofaktoren sind Nierenerkrankungen in der Familie, Alter über 60 Jahre und ethnische Zugehörigkeit, wobei Afroamerikaner, amerikanische Ureinwohner und asiatische Amerikaner einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind. Auch die chronische Einnahme von NSAIDs und die Exposition gegenüber Kontrastmitteln in der Bildgebung bergen Risiken (National Kidney Foundation, 2021).

   Infektionen wie eine Lungenentzündung werden durch den Immunstatus einer Person beeinflusst, wobei sehr junge, ältere und immungeschwächte Personen besonders anfällig sind. Umweltfaktoren wie Luftqualität, Rauchen und die Exposition gegenüber Atemwegsreizstoffen sind ebenso wichtig wie chronische Atemwegserkrankungen wie Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD). Saisonale Influenza kann Menschen für eine bakterielle Lungenentzündung prädisponieren, was den Zusammenhang zwischen viralen und bakteriellen Infektionen verdeutlicht (CDC, 2021). Das Verständnis dieser Risikofaktoren ist von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung von Präventionsstrategien, Früherkennungsmethoden und die Formulierung öffentlicher Gesundheitspolitiken, die darauf abzielen, die Auswirkungen dieser Krankheiten abzumildern.

   Abschließend wird unser umfassender Fragebogen ein breites Spektrum an demografischen Informationen und Details zur Krankengeschichte integrieren, um das Gesundheitsprofil des Teilnehmers gründlich zu beurteilen. Demografische Daten wie Alter, Geschlecht, Rasse/ethnische Zugehörigkeit, Einkommen, Bildungsniveau, Beruf, Familienstand und geografischer Standort bieten einen kontextuellen Hintergrund für den individuellen Gesundheitszustand. Eingaben zur Krankengeschichte, darunter Gewicht, Größe, BMI, Rauchgewohnheiten, Alkoholkonsum, Ernährungsgewohnheiten, körperliche Aktivität, Komorbiditäten und eine detaillierte Aufzeichnung chronischer Krankheiten, Infektionen, Medikamenteneinnahme, Operationen und Krankenhausaufenthalte, werden einen tieferen Einblick in alle Fälle bieten Gesundheitsrisiken des Teilnehmers. Darüber hinaus werden wir psychologische Faktoren wie Depressionen und Angstzustände sowie Umwelt- und Lebensstileinflüsse wie berufliche Belastungen, genetische Veranlagungen, Schlafmuster und Stressniveau bewerten. Diese Daten werden es uns ermöglichen, Zusammenhänge und Muster zu identifizieren, die zur Krankheitsprävalenz und -ergebnissen sowie zu den ermittelten VOC-Konzentrationen aus den Atemanalysen beitragen können. Darüber hinaus können die Konzentrationen der durch diese Krankheiten produzierten Moleküle aufgrund endogener Prozesse wie dem zirkadianen Rhythmus oder des Gesundheitszustands der Probanden oder aufgrund zusätzlicher externer Faktoren wie Medikamenteneinnahme, Verwendung von Kosmetikprodukten oder körperlicher Betätigung variieren. Diese Faktoren werden, soweit möglich, überwacht.

   Sammlung und Hochladen klinischer Daten. Die Daten werden vom MITEPA-Projektteam gesammelt und in einem computergestützten Arbeitsordner im Krankenhaus gespeichert. Der Ordner ist nur für das MITERA-Projektteam zugänglich. Die patientenbezogenen Daten werden dann anonymisiert und in eine speziell entwickelte Datenbank eingegeben, die gemeinsam mit den anderen Partnern – autorisierten Benutzern – genutzt wird. Die Datenbank enthält auch die Ergebnisse beider Methoden.

   Gewährleistung des Datenschutzes. Der Schutz der personenbezogenen Daten der an der Studie teilnehmenden Patienten wird im Rahmen der griechischen Gesetzgebung, der einschlägigen europäischen DSGVO und der MITERA-Krankenhausverordnung gewährleistet.

   Statistische Analyseplanung und Stichprobengrößenberechnung (ICCS) Entsprechend den Anforderungen des VOCORDER-Projekts wird in Aufgabe 4.2 eine statistische Analyse der hochauflösenden Spektren aus Atemprobendaten bereitgestellt. Diese Analyse wird mehrere KI-Techniken unterschiedlicher Technologien nutzen, um zwischen Probenklassen hinsichtlich gesundheitsbezogener latenter Eigenschaften zu unterscheiden. Darüber hinaus wird dieser automatisierte Prozess Korrelationen und Abhängigkeiten zwischen den ausgewählten Krankheitsparametern, einzelnen Biomarkerbändern und Deskriptoren aus den aufgezeichneten Daten identifizieren .

   Für den erfolgreichen Designansatz und die Analyse der klinischen Proben ist es notwendig, die neuesten Ansätze zu untersuchen. Tabelle 2 fasst die gemeldeten flüchtigen organischen Verbindungen (VOCs) für die VOCORDER-Erkrankungen zusammen. VOCs können zur Erkennung von VOCORDER-Erkrankungen auf der Grundlage statistischer Analysen unter Verwendung verschiedener Arten von Algorithmen für maschinelles Lernen (d. h. unbeaufsichtigt, überwacht, halbüberwacht und XAI) verwendet werden. Die folgenden Absätze dieses Abschnitts informieren über die aktuellen State-of-the-Art-Ansätze des maschinellen Lernens. Die in der Literatur beschriebenen Ansätze werden nach erfolgreicher Sammlung der klinischen Proben als Vorwissen für die Gestaltung der maschinellen Lernmodelle für das VOCORDER-Projekt genutzt.

   Tabelle 2 Ausgeatmete flüchtige organische Verbindungen für die VOCORDER-Erkrankungen. Gemeldete Krankheiten, flüchtige organische Verbindungen, Lungenkrebs, Isopropanol, Aceton, Pentan, Benzol, Magen- und Darmkrebs, Propanalacetamid, Isopren, 1,3-Propandiol, Ethylenmethylisobutylketon, Essigsäure, m-Toluylaldehyd, 1,2,5-Trimethylbenzol, Brustkrebs (S)-1,2-Propandiol Cyclopentanon-Ethylencarbonat 3-Methoxy-1,2-Propandiol 3-Methylpyridin-Phenol-Tetramethylsilan-Niereninsuffizienz Cyclohexanol 3-Hydroxy-2-Butanon 3-Methylbutanal-Dimer von Isopren Infektionen-Pneumonie Methanol Acetaldehyd Propiolonitril 2-Chloropyridin Unbeaufsichtigte KI-Modelle Die unbeaufsichtigte KI-Hauptkomponentenanalyse (PCA) wurde als Lösung für das Problem untersucht Erkennung von Krebs anhand von Atemproben. In der Arbeit von Maiti et al. wird eine Fallstudie von 63 Freiwilligen diskutiert, die aus gesunden und nicht gesunden Proben besteht, darunter Patienten mit Nierenkrebs, Blasenkrebs und Prostatakrebs. Ihre Datenerfassung basierte auf laserfreier Breitband-Fourier-Transformationsspektroskopie im mittleren Infrarotbereich zur Erkennung krebsempfindlicher Metabolitengase (z. B. Ethylvinylketon, Acetaldehyd, Methylbutyrat usw.). Ihre Analyse, unterstützt durch überwachte Methoden, zeigte, dass diese Methoden zur Krebserkennung eingesetzt werden können. Es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich.

   Eine ähnliche Forschung wurde in der Arbeit von Aslam et al. angewendet. In diesem Fall untersuchten sie die Diagnose von Magenkrebs im Frühstadium auf der Grundlage von unbeaufsichtigtem Deep Learning. Sie schlagen eine innovative Methode zur Merkmalsextraktion vor, die auf einem gestapelten Sparse-Autoencoder zur Extraktion diskriminierender Merkmale aus unbeschrifteten Daten von Atemproben basiert. Ihre Ergebnisse zeigen, dass Deep-Stack-Autoencoder-Neuronale Netze mit geringer Dichte eine Gesamtgenauigkeit von 98,7 % für die Klassifizierung von fortgeschrittenem Magenkrebs und von 97,3 % für die Früherkennung von Magenkrebs mithilfe der Atemanalyse erreichen können.

   Die Studie von Alkhalifah et al. untersuchte die Krebserkennung durch VOC-Analyse und analysierte 74 klinische Atemproben von Teilnehmern mithilfe der Gaschromatographie-Massenspektrometrie. Sie schlagen eine unbeaufsichtigte Clustering-Technik namens VOCCluster zur Messung von Massenspektrenähnlichkeiten von VOCs vor. Ihre Arbeit führte dazu, dass der VOCCluster-Ansatz im Vergleich zu modernsten Algorithmen wie DBSCAN und OPTICS bessere Ergebnisse erzielte.

   Überwachte und halbüberwachte KI-Modelle Überwachtes maschinelles Lernen kann auch zur Krebserkennung eingesetzt werden. Begum et al. untersucht die Identifizierung von Leukämie anhand von Krebsbiomarkern. Für ihre Analyse berücksichtigten sie die Algorithmen Naive Bayes (NB), K-Nearest Neighbors (KNN) und Support Vector Machines (SVMs) für überwachtes Lernen. Ihre Experimente wurden durchgeführt, indem die Größe des Trainingssatzes (d. h. die verwendete Zuggröße von 20, 33 und 48 Proben) und 33 Proben für die Testgröße geändert wurden. In allen Fällen waren die Ergebnisse des SVM-Algorithmus besser als die der anderen Algorithmen, die Autoren kamen jedoch zu dem Schluss, dass zukünftige Studien erforderlich sind.

   Zhou et al. untersuchten die Erkennung von Lungenkrebs aus 236 Atemproben (176 gesunde und 60 Patienten) mithilfe von überwachtem Lernen. Jede Probe besteht aus 308 aus dem Chromatogramm extrahierten Merkmalen, während ihr Versuchsaufbau auf dem Gradient-Boost-Entscheidungsbaumalgorithmus basierte. Unter Verwendung dieser Parameter erreichten sie eine Genauigkeit von 85 %, bewertet mit einer 6-fachen Kreuzvalidierung. Basierend auf der statistischen Bootstrap-Analyse werden 72 % der Stichproben als „sicher“ markiert, wobei die Genauigkeit der sicheren Stichproben bei der Kreuzvalidierung 93 % beträgt.

   Schließlich wurde halbüberwachtes maschinelles Lernen effektiv bei der Erkennung von Lungenerkrankungen wie SARS-CoV-2 eingesetzt. Darüber hinaus wird in der Arbeit von Shi et al. ein halbüberwachter Deep-Transfer-Learning-Ansatz zur Erkennung von Lungenknötchen vorgeschlagen, die auf Lungenkrebs hinweisen. Diese Studien belegen die Machbarkeit des Einsatzes sowohl überwachter als auch halbüberwachter Lernmethoden zur Erkennung von Krankheiten auf der Grundlage der Atemanalyse. Alle oben genannten Arbeiten kamen jedoch zu dem Schluss, dass weitere Forschung erforderlich ist, um diese Technologien zu verbessern und eine funktionierende Lösung bereitzustellen, die für die medizinische Behandlung eingesetzt werden kann.

   Die statistische Analyseplanung des VOCORDER Das Ziel des VOCORDER-Projekts ist die Entwicklung eines Geräts zur Erkennung mehrerer atembedingter Krankheiten. Um die Erkennung und Klassifizierung dieser Krankheiten zu ermöglichen, wird das Projekt eine Reihe von Modellen untersuchen, darunter überwachte, unüberwachte und halbüberwachte Ansätze. Darüber hinaus wird das VOCORDER-Projekt erklärbare KI-Technologie nutzen, um die Genauigkeit der endgültigen Modelle zu maximieren. Zum jetzigen Zeitpunkt ist es aufgrund fehlender Messungen verfrüht, detaillierte statistische Analysen durchzuführen.

   Der Literatur zufolge besteht eine praktikable Strategie darin, fortschrittliche Klassifizierungstechniken wie SVM, K-NN, NB oder Entscheidungsbäume zur Erforschung der Krankheitserkennung einzusetzen. Ein neuartiger Ansatz umfasst fortschrittliche Modelle der künstlichen Intelligenz, wie z. B. LSTM- oder CNN-basierte Modelle. Erklärbare KI-Methoden werden außerdem nicht nur zur Beurteilung der Wahrscheinlichkeit einer Krankheit eingesetzt, sondern auch zur Erläuterung der Gründe für die Schlussfolgerungen des KI-Modells.

   Berechnung der Stichprobengröße Im Rahmen des VOCORDER-Projekts, unvoreingenommene Modelle für maschinelles Lernen zur Diagnose verschiedener Krankheiten zu erstellen, haben wir die erforderliche Stichprobengröße unter Einhaltung strenger statistischer Kriterien sorgfältig berechnet. Für die Analyse separater Zweiklassenprobleme, wie z. B. die Unterscheidung zwischen gesunden Personen und solchen, die an einer bestimmten Krankheit leiden, ist es unser Ziel, eine Sensitivität und Spezifität von mindestens 90 % zu erreichen. Dieses Ziel erfordert mindestens 35 Probanden pro Klasse und untermauert die Studie mit einem Konfidenzniveau von 95 % und einer Fehlerquote von 10 %. Obwohl dieser Spielraum über den normalerweise empfohlenen 5 % für krankheitsbezogene Forschung liegt, dient er als unser vorläufiger Standard. Durch die Einbeziehung von vier verschiedenen Krankheiten in unsere Studie erhöht sich die Anforderung auf mindestens 35 Probanden für jede Krankheitskategorie. Um den demografischen Unterschieden im Krankheitsgeschehen Rechnung zu tragen, etwa der höheren Prävalenz von Brustkrebs bei Frauen, muss die Gruppe der gesunden Teilnehmer zudem deutlich größer sein. Diese strategische Bestimmung der Stichprobengröße ist von entscheidender Bedeutung für die erfolgreiche Entwicklung unvoreingenommener und effektiver Modelle für maschinelles Lernen.