Vocorder-apparaatvalidatie in klinische omgevingen - Continue monitoring van individuen (Vocorder Clinical Validation-VCV) (VCV)

Onderzoeksopzet De hypothese In het onderzoek naar Breathomics blijken verschillende VOC's, VOC-patronen en relaties tussen veranderingen in VOC-patronen gerelateerd te zijn aan verschillende soorten ziekten. Daarom correleren veranderingen in VOC-patronen van de uitgeademde lucht met bepaalde omstandigheden, zoals gemeten aan de hand van specifieke ziektegerelateerde VOC-profielen.

Achtergrond en doelstellingen van het onderzoek Dit klinische onderzoek wordt uitgevoerd als onderdeel van het HORIZON-EIC-2022 PATHFINDER CHALLENGES-01-04-project getiteld Vocorder, een nieuwe technologie voor ademanalyses. Ademmonsterverzameling voor VOC-analyse (patiënten en controlegroep), VOS kunnen al op een basisniveau aanwezig zijn. Het VOCORDER-instrument zal echter in staat zijn de concentratieverschillen op te lossen die worden veroorzaakt door veranderingen in het metabolisme en onderscheid te maken tussen de verschillen die mogelijk al in de omgevingslucht aanwezig zijn. De analysator zal dus een in-situ tijdsopgeloste meting van verschillende gassen (bijvoorbeeld VOC's) mogelijk maken, waarbij hun concentratieprofiel binnen enkele ademhalingen wordt geregistreerd met minimaal toezicht en vrijwel geen strikte methodologie. In deze validatiefase zal echter een strikte methodologie worden toegepast om de validiteit van de aanpak en de onopvallendheid van de methode te garanderen.

De ademanalyses zullen worden uitgevoerd met behulp van op laser gebaseerde prototypes van ademanalysatoren die een klein aantal gassen tegelijkertijd kunnen detecteren. QCL mid-IR Array-gebaseerde zelfmengende analysator voor de detectie van VOS met meetbereik van 10-100 ppb, detectielimiet dichtbij 1 ppb, resolutie dichtbij 1 ppb en nauwkeurigheid dichtbij ± 1 ppb. Identificatie van verbindingen zal berusten op een NIST-massaspectrale bibliotheek en de vergelijking van hun retentie-indices met de bibliotheek van indices verkregen voor referentiestandaarden. De initiële ademanalysator kan worden getest bij zowel gezonde als geïncubeerde patiënten, omdat de bemonsteringsslang rechtstreeks op het beademingsapparaat kan worden aangesloten, naast het oorspronkelijke gebruik.

Deze klinische studie zal zich richten op de correlatieanalyse tussen adem-VOS-profielen zoals gedetecteerd door de VOCORDER-ademanalysator en elektronische medische gegevens verzameld door medische professionals. Er wordt verwacht dat de verkregen resultaten essentieel zullen zijn voor het afstemmen van de technologie van ademanalyse in de VOCORDER-ademanalysator op de vroege detectie van interessante ziekten.

De belangrijkste doelstellingen van deze klinische studie zijn als volgt:

1. Om het ontwikkelde apparaat in een klinische omgeving te gebruiken en de bedrijfsparameters ervan te bepalen (ademhalingsvolume, aantal en frequentie van klinische monsters).
2. Om de prestaties van het apparaat en de geproduceerde metingen te valideren in vergelijking met andere relevante technologieën en/of de vastgestelde referentiemethode.
3. Het onderzoeken van de potentiële belangrijkste correlaties tussen de gassen die worden gedetecteerd in ademanalyse en de specifieke ziekten die voor dit onderzoek zijn gekozen.

Primaire en secundaire eindpunt(en)

Primaire eindpunten:

Het valideren van de effectiviteit van het VOCORDER-apparaat in de klinische praktijk en het verder promoten van de technologie van ademanalyses.

Secundaire eindpunten:

1. Identificeer en definieer de operationele parameters van de nieuwe technologie van ademanalyses in de klinische praktijk.
2. Vergelijk de prestaties en resultaten van VOCORDER-technologie met de GC-MS-referentiemethode.
3. Onderzoek de correlatie tussen bekende reeds bestaande aandoeningen en significante VOC-biomarkers in uitgeademde lucht voor geselecteerde ziekten.
4. Onderzoek het potentieel van VOC-biomarkers in uitgeademde lucht voor de vroege detectie van ziekten, waardoor een tijdige diagnose wordt vergemakkelijkt door correlatie met belangrijke medische parameters.

Vereisten voor de uitvoering van de klinische studie Onderzoekscentrum voor de implementatie en de huidige goedkeuringsstatus van de ethische commissies De studie zal worden uitgevoerd in het MITERA-ziekenhuis. MITERA Algemene Kliniek, Kraam-/Gynaecologische Kliniek & Kinderziekenhuis heeft zichzelf gevestigd als een toonaangevende gezondheidszorginstelling en dient als een uitgebreid zorgcentrum voor mensen van alle leeftijden. Met 45 jaar ervaring onderscheidt MITERA zich als een van de meest gewaardeerde privéziekenhuizen van Griekenland, en biedt het een breed scala aan hoogwaardige gezondheidszorgdiensten gericht op preventie, diagnose en behandeling op verschillende medische gebieden. MITERA is de thuisbasis van drie klinieken: de algemene kliniek, de MITERA moederschaps-/gynaecologische kliniek en de meest uitgebreide particuliere kinderkliniek in Griekenland, het MITERA kinderziekenhuis. De toewijding aan het leveren van uitzonderlijke verpleegkundige zorg en diensten is van hoge kwaliteit bij MITERA Clinics, waar een toegewijd team van artsen, verpleegkundigen en verloskundigen, ondersteund door uitgebreide administratieve en technische ondersteuning, 24 uur per dag, elke dag van het jaar, beschikbaar is om eventuele medische noodsituaties aan te pakken.

De Wetenschappelijke Raad van het ziekenhuis heeft toestemming gegeven voor de klinische studie. Het onderzoek zal worden uitgevoerd door het MITERA-onderzoeksteam. Regelgevende status

1. De vereisten van de Algemene Verordening Gegevensbescherming (AVG)
2. Verordening (EU) 2016/679 van het Europees Parlement en de Raad van 27 april 2016 betreffende de bescherming van natuurlijke personen in verband met de verwerking van persoonsgegevens en betreffende het vrije verkeer van die gegevens, en tot intrekking van Richtlijn 95/46/EG• WP29 : Advies 05/2014 over anonimiseringstechnieken.
3. De best practices van behandelingen/zorgstandaarden zullen worden gevolgd. De patiënten zullen worden gediagnosticeerd volgens deze best practices.
4. Hoewel de klinische studie geen medicamenteuze behandelingen omvat, zullen de algemene principes van Good Clinical Practice worden gevolgd om de ethische en wetenschappelijke kwaliteit te garanderen.

5. Er zal rekening worden gehouden met de principes die zijn gedefinieerd in de richtlijnen van Health Technology Assessment-bureaus, zoals EUnetHTA, en vooral met de volgende:

   • Vergelijkers en vergelijkingen. Criteria voor de keuze van de meest geschikte comparator(en).
   • Samenvatting van huidig ​​beleid en richtlijnen voor beste praktijken.
   • Eindpuntcriteria voor beoordeling van relatieve effectiviteit: klinische eindpunten
6. Het onderzoek zal worden opgezet en geanalyseerd in overeenstemming met de Statistical Principles for Clinical Trials (CPMP/ICH/363/96), ICH Topic E9
7. AEPD: AEPD-richtlijnen voor procedures voor de anonimisering van persoonlijke gegevens zullen een raamwerk bieden voor het waarborgen van privacy en gegevensbescherming.
8. ENISA: Er zullen aanbevelingen worden opgevolgd om de technologische ontwikkelingen in lijn te brengen met de AVG, met name wat betreft technieken voor gegevenspseudonimisering.
9. Het gezamenlijke AEPD-EDPS-document over het gebruik van hash-functies voor het pseudonimiseren van persoonlijke gegevens zal dienen als referentie voor gegevensbeschermingsstrategieën.
10. World Medical Association: De Verklaring van Helsinki over ethische principes voor medisch onderzoek met menselijke proefpersonen Geïnformeerde toestemming en informatie Binnen VOCORDER volgt de verantwoordelijke instelling specifieke procedures en gebruikt zij het toestemmingsformulier, waardoor naleving van de minimale informatievereisten voor geldige toestemming wordt gegarandeerd, zoals uiteengezet in de bovenstaande kaders. Deelname aan het VOCORDER-onderzoek zal voor alle individuen volledig vrijwillig zijn, met het recht om zich terug te trekken uit elke fase van de onderzoeksactiviteiten zonder enige repercussies of straffen. Een uitgebreid informatieblad waarin het doel, de procedure, de risico's enz. van het VOCORDER-onderzoek worden uiteengezet, wordt samen met het toestemmingsformulier aan de deelnemers verstrekt. Een protocol en conceptsjablonen voor toestemmingsformulieren voor informatie kunnen op verzoek worden opgevraagd. Ook zullen zij worden toegevoegd in het Datamanagementplan. Artsen met de juiste wetenschappelijke opleiding en kwalificaties zullen de informatie verstrekken. De medische staf zal in staat zijn vragen van de individuen te beantwoorden en het te volgen proces, wat er van de deelnemer wordt gevraagd en de verwachte resultaten uit te leggen. Er wordt voor gezorgd dat potentiële deelnemers de informatie volledig hebben begrepen.

De toestemming wordt vrijelijk door de deelnemers gegeven. Gegarandeerd wordt dat zij zich op geen enkele wijze verplicht of gedwongen voelen tot het geven van toestemming. Deelnemers geven schriftelijk toestemming, met name door het formulier voor geïnformeerde toestemming en de onderstaande informatiebladen te ondertekenen. Als de toestemming niet schriftelijk kan worden gegeven, bijvoorbeeld vanwege analfabetisme, moet de niet-schriftelijke toestemming formeel worden gedocumenteerd en onafhankelijk worden gecontroleerd. Toestemming is een continu proces, vooral in langdurige processen zoals die van VOCORDER. De verantwoordelijke projectpartners zullen een voortdurende dialoog met de deelnemers onderhouden en hen informeren over alles wat anders/nieuws is met betrekking tot de proef.

Goedkeuring door ethische commissie Om het toezicht op ethische procedures gedurende de gehele levenscyclus van het project te verbeteren, zal er een IEC van VOCORDER worden opgericht. Deze commissie zal een dominante rol spelen bij het waarborgen van de naleving van het ethische principe dat in de wetgeving is voorgeschreven in alle fasen van het project, van de ontwikkeling van het protocol tot de publicatie van de bevindingen. Verder zal de commissie samenwerken met lokale ethische commissies in de zes deelnemende landen om eventuele klachten van deelnemers die tijdens het onderzoek ontstaan, te behandelen. Het IEC zal worden belast met het opstellen en indien nodig indienen van veiligheids- en tussentijdse rapporten aan de relevante nationale ethische commissies.

Benoeming van contactpunten voor ethische en juridische zaken In overeenstemming met hun respectieve activiteiten en het nationale regelgevingskader zal elke partner die betrokken is bij VOCORDER een functionaris voor gegevensbescherming (DPO) aanstellen en/of een contactpersoon aanwijzen die verantwoordelijk is voor het aanpakken van juridische en ethische problemen met betrekking tot de onderzoeksactiviteiten van het project.

Monitoring en rapportage Er zullen regelmatig rapporten worden verstrekt over de monitoring van ethische risico's tijdens projectvergaderingen. De formulering en distributie van een ethische vragenlijst intern onder de partners die betrokken zijn bij de technische vooruitgang wordt overwogen om de afstemming met de ethische vereisten te garanderen. Het IEC zal in alle gevallen verantwoordelijk zijn voor het beantwoorden van alle vragen die door de partners van het project worden gesteld, en zal samenwerken met de respectieve vertegenwoordiger van juridische en ethische kwesties die door elke entiteit wordt gedefinieerd. VOCORDER zal de resultaten ervan in alle fasen van de projectimplementatie beoordelen aan de hand van deze vereisten om een ​​uitgebreide dekking te garanderen.

Fasen van de klinische studie

De klinische studie is een prospectieve cohortstudie en zal in twee fasen worden uitgevoerd:

• 1e Fase: Basisfase (oktober 2024-augustus 2025)
• 2e fase: Validatiefase - VOCORDED-technologievalidatie (mei-december 2026)

Fasen van de klinische studie

De klinische studie is een prospectieve cohortstudie en zal in twee fasen worden uitgevoerd:

• 1e Fase: Basisfase (oktober 2024-augustus 2025)
• 2e fase: Validatiefase - VOCORDED-technologievalidatie (mei-december 2026) Basisfase De implementatie van deze fase wordt noodzakelijk geacht om de fundamentele operationele parameters van de vervaardigde technologie te definiëren om de overgang naar de definitieve validatie van het apparaat in de toekomst mogelijk te maken. klinisch veld. Bovenstaande doelstelling zal worden bereikt met de bijdrage van het kunstmatige intelligentiemechanisme (WP.4) en de analyse van de ruwe gegevens van de technologische onderzoeksteams die betrokken zijn bij het ontwerp van de ademanalysator. In deze fase worden patiënten en gezonde controles ingeschreven en worden de metingen van de geproduceerde gassen geanalyseerd met behulp van de GC-MS-referentiemethode.

Validatiefase (VOCORDER-validatiefase) Tijdens deze fase ondergaat de VOCORDER-technologie een klinische evaluatie door zowel patiënten als gezonde vrijwilligers. De analyse omvat het meten van de door de deelnemers uitgestoten gassen, waarbij ter vergelijking zowel de standaardreferentiemethode als de VOCORDER-technologie worden gebruikt.

Ziekten

De volgende ziekten zullen worden onderzocht:

1. Longkanker
2. Maag- en darmkanker
3. Borstkanker
4. Nierinsufficiëntie
5. Infecties - Longontsteking (door de gemeenschap opgelopen en in ziekenhuizen opgelopen) De selectie van deze ziekten was gebaseerd op de beoordeling door het ETH-team van de bestaande literatuur (taak 2.1) en de daaropvolgende aanpassing van de bevindingen om deze in lijn te brengen met de mogelijkheden van VOCORDER om specifieke gasbiomarkers te detecteren voor de vroege diagnose van geselecteerde ziekten (taak 2.2) .

Patiënten & gezonde controlepopulatie Gezonde controles Tenminste 120 gezonde controles van beide geslachten, tussen 20 en 75 jaar oud, die niet lijden aan de onderzochte ziekten, zullen op hetzelfde moment als de patiënten worden geselecteerd voor deelname aan het onderzoek. Er wordt verwacht dat er bij elke potentiële controle op verschillende dagen en op hetzelfde tijdstip ten minste 2-3 ademmonsters worden genomen. Dezelfde gezonde controles zullen aan beide fasen van het onderzoek deelnemen en de verkregen ademmonsters zullen met beide methoden worden geanalyseerd.

De gezonde vrijwilligers worden geselecteerd uit het ziekenhuispersoneel of uit patiënten die om een ​​andere reden in het ziekenhuis zijn opgenomen. De toekomstige controles zullen een vragenlijst invullen met demografische en medisch-historische gegevens nadat ze gedetailleerd zijn geïnformeerd over de studie door het VOCORDER-team van MITERA. De vragenlijst wordt door het projectteam geanalyseerd en als wordt geconcludeerd dat de persoon aan het onderzoek kan deelnemen, wordt er een toestemmingsformulier ondertekend door de deelnemer.

Patiëntenpopulatie Basislijnfase

Patiënten: in totaal 175 patiënten, 35 voor elke ziekte, in de leeftijd van 18-75 jaar van beide geslachten, geselecteerd op basis van de volgende inclusiecriteria:

1. Patiënten>18 jaar van beide geslachten
2. Ze moeten in staat zijn de informatie die hen door het MITERA-personeel wordt verstrekt, te communiceren en te begrijpen.
3. Lijdt aan de ziekte die wordt onderzocht.
4. De ziekte moet zich in een zo vroeg mogelijk stadium bevinden, dat wil zeggen dat de patiënt nog niet met de behandeling is begonnen.

5. Patiënten mogen geen andere ernstige comorbiditeiten hebben die de afgeleide metingen beïnvloeden. Patiënten zullen worden geselecteerd in samenwerking met de artsen die verantwoordelijk zijn voor de behandeling en/of ziekenhuisopname van patiënten met de onderzochte ziekten.

   Criteria 1, 2 en 3 zijn verplicht voor deelname aan het onderzoek. Voor de inschrijving van patiënten in het onderzoek moet specifieke documentatie over de ziekte als volgt beschikbaar zijn voor het projectteam:

   Voor de kankerdiagnose is het noodzakelijk om het volgende te documenteren:

   • Het type kanker is gebaseerd op histopathologische bevindingen en specifieke indicatoren.
   • Het stadium van de ziekte is gebaseerd op radiologische en hematologische onderzoeken.

   Voor de infecties - longontsteking is de diagnose noodzakelijk om het volgende te bepalen:

   • De diagnose van longontsteking op basis van thorax-X-bevindingen, klinisch syndroom en de status van ontstekingsindicatoren (dag 1).
   • De laboratoriumbepaling van de ziekteverwekker veroorzaakte het klinische syndroom (als het mogelijk is om uit klinische monsters te worden geïsoleerd)
   • De klinische ernst van de ziekte op basis van de CURB 65/SMART COP-score voor respectievelijk patiënten met buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie of Apache II voor gehospitaliseerde patiënten op de intensive care.

   Voor nierinsufficiëntie is noodzakelijk:

   • Documentatie van de chronische nierziekte
   • Bepaling van het ziektestadium volgens CFR-percentages.
   • Hemodialysebehandeling Uitsluitingscriteria
   • Gebrek aan ondertekende toestemming
   • Gebrek aan medewerking om welke reden dan ook
   • Het niet opvolgen van de aanbevelingen over de vereisten voorafgaand aan de adembemonsteringsprocedure
   • Onvermogen om een ​​betrouwbaar ademmonster te verstrekken
   • Elke behandeling, specifiek dieet, operatie of andere interventie die is gestart tussen het verkrijgen van monsters voor adem-VOC's.

   Zodra de patiënt door het MITERA-team dat verantwoordelijk is voor het project is geïnformeerd en heeft ingestemd met deelname aan het onderzoek, moet hij of zij het relevante toestemmingsformulier voor deelname lezen en ondertekenen. Soortgelijke vragenlijsten bij de controles (gegevensverzamelingsformulieren) zullen worden ingevuld voor de patiënten die aan het onderzoek deelnemen.

   Bemonstering: Bij elke patiënt worden onder vergelijkbare omstandigheden ten minste twee ademmonsters (elk 1 liter) genomen en geanalyseerd (bijvoorbeeld op verschillende dagen maar op hetzelfde tijdstip). In deze fase worden de ademmonsters geanalyseerd met behulp van de referentiemethode. In de laatste fase worden ze opgeslagen en geanalyseerd met behulp van de VOCORDER-methode. De methode voor het nemen van het ademmonster zal in overeenstemming zijn met de aanbevelingen die volgen op de referentiemethode.

   Validatiefase Patiënten: Bij de laatste fase van de klinische studie zijn 100 patiënten betrokken, 20 voor elke ziekte. Patiënten zullen worden geselecteerd op basis van de bovenstaande criteria, net als in de basislijnfase.

   Bemonstering: Ademmonsters zullen worden geanalyseerd met behulp van beide methodologieën. Bij elke patiënt worden onder vergelijkbare omstandigheden ten minste twee ademmonsters genomen en geanalyseerd (bijvoorbeeld op verschillende dagen maar op hetzelfde tijdstip). De methode voor het nemen van het ademmonster zal in overeenstemming zijn met de aanbevelingen volgens de referentiemethode en de VOCORDER-specifieke technische vereisten.

   Tabel 1 Beschrijving van de klinische fasen Klinische fasen BASISFASE VALIDATIEFASE Patiënten en gezonde controlepopulatie Patiënten Groep 1 Gezonde controles Patiënten Groep 2 Gezonde controles Omvang van de populatie (Nee) 175 120 (minstens) 100 120 Methodologie van ademanalyses SESI-MS en GC-MS referentiemethode SESI-MS en GC-MS referentiemethode SESI-MS en GC-MS referentiemethode SESI-MS en GC-MS referentiemethode Vocordertechnologie Vocordertechnologie

   Methodologie van ademanalyse Tijdens de initiële basislijnfase zal de referentiemethode van massaspectrometrie worden gebruikt om de uitgeademde lucht van patiënten en gezonde vrijwilligers te analyseren. Ademmonsters worden verzameld in gasmonsterzakken van 1 liter en worden voor offline analyse naar het ademanalyselaboratorium in ETH Zürich gestuurd.

   In de daaropvolgende validatiefase worden de klinische monsters geanalyseerd met behulp van beide methoden, de VOCORDER-techniek en de referentiemethode van massaspectrometrie, om een ​​robuuste vergelijking en validatie van de resultaten te garanderen.

   Ziekten en gegevensverzameling (AIDEAS, MITERA) Bovendien onthult een uitgebreide evaluatie van risicofactoren voor verschillende gezondheidsproblemen een complexe wisselwerking tussen genetische aanleg, blootstelling aan het milieu, levensstijlkeuzes en onderliggende gezondheidsproblemen. Voor longkanker blijft tabaksrook de voornaamste risicofactor, waarbij ongeveer 85% van de gevallen van longkanker direct toe te schrijven is aan roken, inclusief blootstelling aan passief roken (CDC, 2021). Blootstelling aan radon, beroepsmatige blootstelling aan stoffen als asbest, bepaalde metalen en dieseluitlaatgassen, evenals luchtvervuiling dragen verder bij aan het risico, naast een familiegeschiedenis van longkanker (American Cancer Society, 2021).

   De multifactoriële etiologie van borstkanker omvat hormonale factoren zoals vroege menarche, late menopauze en hormoonsubstitutietherapie, gecombineerd met levensstijlfactoren zoals alcoholgebruik, lichamelijke inactiviteit en obesitas. Genetische factoren spelen een belangrijke rol, waarbij mutaties in de BRCA1- en BRCA2-genen het risico aanzienlijk verhogen. Bovendien beïnvloedt de reproductieve geschiedenis, inclusief de leeftijd bij de eerste bevalling en borstvoeding, de risicoprofielen (National Breast Cancer Foundation, 2021).

   Het risico op maagkanker is nauw verbonden met voeding, Helicobacter pylori-infectie, roken en familiegeschiedenis. Het International Agency for Research on Cancer (IARC) erkent H. pylori als een klasse I carcinogeen voor maagkanker. Bovendien wordt een dieet dat rijk is aan gerookt voedsel, gezouten vis en vlees en ingemaakte groenten in verband gebracht met hogere percentages maagkanker, vooral in regio's als Oost-Azië, waar deze voedingsmiddelen tot de basisvoedingsbehoeften behoren (World Cancer Research Fund, 2020).

   Chronische nierziekte (CKD) en nierinsufficiëntie komen voort uit aandoeningen zoals diabetes en hoge bloeddruk, die verantwoordelijk zijn voor maximaal tweederde van de gevallen. Andere risicofactoren zijn onder meer een familiegeschiedenis van nierziekten, leeftijd ouder dan 60 jaar en etniciteit, waarbij Afro-Amerikanen, Native Americans en Aziatische Amerikanen een verhoogd risico lopen. Chronisch gebruik van NSAID’s en blootstelling aan contrastkleurstoffen bij beeldvorming brengen ook risico’s met zich mee (National Kidney Foundation, 2021).

   Infecties zoals longontsteking worden beïnvloed door de immuunstatus van een individu, waarbij zeer jonge mensen, ouderen en immuungecompromitteerde individuen bijzonder vatbaar zijn. Omgevingsfactoren zoals luchtkwaliteit, roken en blootstelling aan irriterende stoffen in de luchtwegen zijn essentieel, evenals chronische luchtwegaandoeningen zoals astma en chronische obstructieve longziekte (COPD). Seizoensgriep kan individuen vatbaar maken voor bacteriële longontsteking, wat de onderlinge relatie tussen virale en bacteriële infecties illustreert (CDC, 2021). Het begrijpen van deze risicofactoren is van cruciaal belang voor de ontwikkeling van preventieve strategieën, vroege detectiemethoden en de formulering van volksgezondheidsbeleid gericht op het verzachten van de impact van deze ziekten.

   Concluderend zal onze uitgebreide vragenlijst een breed spectrum aan demografische informatie en medische geschiedenisgegevens integreren om het gezondheidsprofiel van de deelnemer grondig te beoordelen. Demografische gegevens zoals leeftijd, geslacht, ras/etniciteit, inkomen, opleidingsniveau, beroep, burgerlijke staat en geografische locatie zullen een contextuele achtergrond bieden voor de individuele gezondheidsstatus. Gegevens uit de medische geschiedenis, waaronder gewicht, lengte, BMI, rookgewoonten, alcoholgebruik, voedingsgewoonten, fysieke activiteitsniveaus, comorbiditeiten en een gedetailleerd overzicht van chronische ziekten, infecties, medicijngebruik, operaties en ziekenhuisopnames zullen een dieper inzicht verschaffen in elk van deze aspecten. gezondheidsrisico’s van de deelnemer. Daarnaast zullen we psychologische factoren zoals depressie en angst beoordelen, evenals omgevings- en levensstijlinvloeden zoals beroepsmatige blootstelling, genetische predisposities, slaappatronen en stressniveaus. Deze gegevens zullen ons in staat stellen correlaties en patronen te identificeren die kunnen bijdragen aan de prevalentie en uitkomsten van ziekten, evenals aan de gedetecteerde VOS-concentraties uit de ademanalyses. Bovendien kunnen de concentraties van moleculen die door deze ziekten worden geproduceerd, variëren als gevolg van endogene processen zoals het circadiane ritme of de gezondheidstoestand van de proefpersonen, of als gevolg van aanvullende externe factoren zoals medicatie, gebruik van cosmetische producten of lichaamsbeweging. Deze factoren zullen waar mogelijk worden gemonitord.

   Verzamelen en uploaden van klinische gegevens. De gegevens worden verzameld door het MITEPA-projectteam en opgeslagen in een geautomatiseerde werkmap binnen het ziekenhuis. De map is alleen toegankelijk voor het MITERA-projectteam. De patiëntgerelateerde gegevens worden vervolgens geanonimiseerd en ingevoerd in een speciaal ontwikkelde database die wordt gedeeld met de andere partners - geautoriseerde gebruikers. De database bevat ook de resultaten waarbij beide methoden zijn gebruikt.

   Zorgen voor gegevensbescherming. De bescherming van de persoonlijke gegevens van de patiënten die aan het onderzoek deelnemen, zal worden gewaarborgd binnen het kader van de Griekse wetgeving, de relevante Europese AVG en de ziekenhuisregelgeving van MITERA.

   Statistische analyseplanning en berekening van de steekproefomvang (ICCS) Afhankelijk van de behoeften van het VOCORDER-project zal in Taak 4.2 een statistische analyse van de hogeresolutiespectra van ademmonstergegevens worden gegeven. Deze analyse zal gebruik maken van verschillende AI-technieken van verschillende technologieën om onderscheid te maken tussen klassen van monsters in termen van gezondheidsgerelateerde latente eigenschappen. Bovendien zal dit geautomatiseerde proces correlaties en afhankelijkheden tussen de geselecteerde ziekteparameters, individuele biomarkerbanden en descriptoren uit de geregistreerde gegevens identificeren. .

   Voor een succesvolle ontwerpaanpak en analyse van de klinische monsters is het noodzakelijk om de state-of-the-art benaderingen te onderzoeken. Tabel 2 vat de gerapporteerde vluchtige organische stoffen (VOC's) voor de ziekten van VOCORDER samen. VOC's kunnen worden gebruikt voor het detecteren van de ziekten van de VOCORDER op basis van statistische analyse met behulp van verschillende soorten machine learning-algoritmen (dwz zonder toezicht, onder toezicht, semi-onder toezicht en XAI). De volgende paragrafen van deze sectie geven informatie over de huidige state-of-the-art benaderingen van machine learning. De in de literatuur beschreven benaderingen zullen worden gebruikt als voorkennis voor het ontwerpen van de machine learning-modellen voor het VOCORDER-project na de succesvolle verzameling van de klinische monsters.

   Tabel 2 Uitgeademde vluchtige organische stoffen voor de VOCORDER-ziekten. Gerapporteerde ziekten Vluchtige organische stoffen Longkanker Isopropanol Aceton Pentaan Benzeen Maag- en darmkanker Propanal Acetamide Isopreen 1,3-propaandiol Ethyleenmethylisobutylketon Azijnzuur m-Toluylaldehyde 1,2,5 Trimethylbenzeen Borstkanker (S)-1,2-propaandiol Cyclopentanon Ethyleencarbonaat 3-Methoxy-1,2-Propaandiol 3-Methylpyridine Fenol Tetramethylsilaan Nierinsufficiëntie Cyclohexanol 3-Hydroxy-2-Butanon 3-Methylbutanal Dimeer van isopreen Infecties - Longontsteking Methanol Aceetaldehyde Propiolonitril 2-Choloropyridine Ongecontroleerde AI-modellen Ongecontroleerde AI Principal Component Analysis (PCA) ) is onderzocht als een oplossing voor de detectie van kanker uit ademmonsters. In het werk van Maiti et al. wordt een case study besproken van 63 vrijwilligers, bestaande uit gezonde en niet-gezonde monsters, waaronder patiënten met nierkanker, blaaskanker en prostaatkanker. Hun gegevensverzameling was gebaseerd op laservrije breedband midden-infrarood Fourier-transformatiespectroscopie voor het detecteren van kankergevoelige metabolietengassen (dwz ethylvinylketon, aceetaldehyde, methylbutyraat, enz.). Hun analyse, ondersteund door gecontroleerde methoden, gaf aan dat deze methodologieën kunnen worden gebruikt voor de detectie van kanker. Er is echter verder onderzoek nodig.

   Een soortgelijk onderzoek is toegepast in het werk van Aslam et al. In dit geval onderzochten ze de diagnose van maagkanker in een vroeg stadium op basis van diepgaand leren zonder toezicht. Ze stellen een innovatieve methode voor voor het extraheren van kenmerken, gebaseerd op een gestapelde, schaarse autoencoder voor het extraheren van onderscheidende kenmerken uit ongelabelde gegevens van ademmonsters. Hun resultaten geven aan dat deep-stacked schaarse autoencoder neurale netwerken een algehele nauwkeurigheid van 98,7% kunnen bereiken voor geavanceerde maagkankerclassificatie en 97,3% voor vroege maagkankerdetectie met behulp van ademanalyse.

   Uit het onderzoek van Alkhalifah et al. onderzocht de detectie van kanker door middel van VOS-analyse, waarbij 74 klinische ademmonsters werden geanalyseerd met behulp van gaschromatografie-massaspectrometrie van deelnemers. Ze stellen een onbewaakte clustertechniek voor, genaamd VOCLuster, voor het meten van massaspectra-overeenkomsten van VOC's. Hun werk resulteerde erin dat de VOCCluster-aanpak betere scores behaalde vergeleken met state-of-the-art algoritmen zoals DBSCAN en OPTICS.

   Gecontroleerde en semi-gecontroleerde AI-modellen Machine learning op basis van supervisie kan ook worden gebruikt voor de detectie van kanker. Begum et al. onderzoekt de identificatie van Leukemie op basis van kankerbiomarkers. Voor hun analyse hebben ze de algoritmen Naive Bayes (NB), K-Nearest Neighbours (KNN) en Support Vector Machines (SVM's) voor begeleid leren overwogen. Hun experimenten werden uitgevoerd door de grootte van de trainingsset (dat wil zeggen de gebruikte treingrootte van 20, 33 en 48 monsters) en 33 monsters voor de testgrootte te wijzigen. In alle gevallen waren de scores van het SVM-algoritme beter dan die van de andere algoritmen, maar de auteurs concludeerden dat toekomstig onderzoek noodzakelijk is.

   Zhou et al. onderzocht de detectie van longkanker uit 236 ademmonsters (176 gezonde en 60 patiënten) met behulp van begeleid leren. Elk monster bestaat uit 308 kenmerken die uit het chromatogram zijn geëxtraheerd, terwijl hun experimentele opzet was gebaseerd op het algoritme voor gradiëntboost-beslissingsbomen. Met behulp van deze parameters bereikten ze een nauwkeurigheid van 85%, geëvalueerd met zesvoudige kruisvalidatie. Op basis van een statistische bootstrap-analyse wordt 72% van de monsters gemarkeerd als "zelfverzekerd" met een nauwkeurigheid van 93% van de zelfverzekerde monsters bij kruisvalidatie.

   Ten slotte is semi-gecontroleerd machinaal leren effectief toegepast bij de detectie van longgerelateerde ziekten zoals SARS-CoV-2. Bovendien wordt in het werk van Shi et al. een semi-gecontroleerde deep transfer learning-aanpak voorgesteld voor het detecteren van longknobbeltjes die op longkanker duiden. Deze onderzoeken tonen de haalbaarheid aan van het gebruik van zowel begeleide als semi-gecontroleerde leermethoden voor de detectie van ziekten op basis van ademanalyse. Uit al het bovengenoemde werk is echter geconcludeerd dat verder onderzoek nodig is om deze technologieën te verbeteren en een werkende oplossing te bieden die voor medische behandelingen kan worden gebruikt.

   Planning van de statistische analyse van VOCORDER Het VOCORDER-project heeft tot doel een apparaat te ontwikkelen voor de detectie van verschillende ademgerelateerde ziekten. Om de detectie en classificatie van deze ziekten mogelijk te maken, zal het project een reeks modellen onderzoeken, waaronder gecontroleerde, niet-gecontroleerde en semi-gecontroleerde benaderingen. Bovendien zal het VOCORDER-project verklaarbare AI-technologie gebruiken om de nauwkeurigheid van de uiteindelijke modellen te maximaliseren. In dit stadium is het vanwege het ontbreken van metingen voorbarig om specifieke statistische analyses in detail uit te werken.

   Volgens de literatuur is een haalbare strategie het gebruik van geavanceerde classificatietechnieken zoals SVM, K-NN, NB of Decision Trees om ziektedetectie te onderzoeken. Een nieuwe aanpak omvat geavanceerde kunstmatige-intelligentiemodellen, zoals LSTM- of CNN-gebaseerde modellen. Verklaarbare AI-methoden zullen ook worden toegepast, niet alleen om de waarschijnlijkheid van een ziekte te beoordelen, maar ook om de grondgedachte achter de conclusies van het AI-model te verduidelijken.

   Berekening van de steekproefomvang In VOCORDER's projectpoging om onbevooroordeelde machine learning-modellen te construeren om verschillende ziekten te diagnosticeren, hebben we de vereiste steekproefomvang nauwgezet berekend, waarbij we ons aan strikte statistische criteria hielden. Om afzonderlijke problemen van twee klassen te analyseren, zoals het onderscheid maken tussen gezonde individuen en mensen die aan een specifieke ziekte lijden, is het ons doel om een ​​sensitiviteit en specificiteit van minstens 90% te bereiken. Deze ambitie vereist minimaal 35 proefpersonen per klas, wat het onderzoek ondersteunt met een betrouwbaarheidsniveau van 95% en een foutmarge van 10%. Hoewel deze marge de doorgaans aanbevolen 5% voor ziektegerelateerd onderzoek overschrijdt, dient deze als onze voorlopige norm. Met de opname van vier verschillende ziekten in onze studie, escaleert de vereiste tot een minimum van 35 proefpersonen voor elke ziektecategorie. Om de demografische verschillen in het voorkomen van ziekten, zoals de hogere prevalentie van borstkanker onder vrouwen, te weerspiegelen, moet de groep gezonde deelnemers bovendien aanzienlijk groter zijn. Deze strategische bepaling van de steekproefomvang is cruciaal voor de succesvolle ontwikkeling van onbevooroordeelde en effectieve machine learning-modellen.