Walidacja urządzenia Vocorder w warunkach klinicznych — ciągłe monitorowanie osób (Vocorder Clinical Validation-VCV) (VCV)

Projekt badania Hipoteza W badaniu oddechomiki stwierdzono, że kilka LZO, wzorców LZO i zależności między zmianami wzorców LZO jest powiązanych z różnymi typami chorób. Dlatego zmiany we wzorcach LZO w wydychanym powietrzu korelują z konkretnymi warunkami, co mierzono za pomocą określonych profili LZO związanych z chorobą.

Tło i cele badania Niniejsze badanie kliniczne jest prowadzone w ramach projektu HORIZON-EIC-2022 PATHFINDER CHALLENGES-01-04 pt. Vocorder, nowa technologia analizy oddechu. Pobranie próbki oddechu do analizy LZO (pacjenci i grupa kontrolna). LZO mogą już występować na poziomie podstawowym. Jednakże instrument VOCORDER będzie w stanie wyeliminować różnice stężeń spowodowane zmianami w metabolizmie i rozróżnić te, które mogą już występować w powietrzu środowiskowym. W ten sposób analizator umożliwi in-situ pomiar z rozdzielczością czasową różnych gazów (np. LZO), rejestrując ich profil stężeń w ramach pojedynczych oddechów przy minimalnym nadzorze i prawie bez ścisłej metodologii. Jednakże na tym etapie walidacji zastosowana zostanie ścisła metodologia, aby zapewnić ważność podejścia i dyskrecję metody.

Analizy oddechu będą wykonywane przy użyciu prototypów laserowych analizatorów oddechu, zdolnych do jednoczesnego wykrywania niewielkiej liczby gazów. Analizator samomieszający QCL mid-IR Array do wykrywania LZO z zakresem pomiarowym 10-100 ppb, granicą wykrywalności bliską 1 ppb, rozdzielczością bliską 1 ppb i dokładnością bliską ± 1 ppb. Identyfikacja związków będzie opierać się na bibliotece widm masowych NIST i porównaniu ich wskaźników retencji z biblioteką wskaźników uzyskanych dla standardów referencyjnych. Wstępny analizator oddechu będzie można przetestować zarówno u zdrowych, jak i inkubowanych pacjentów, ponieważ rurkę próbkującą, oprócz pierwotnego zastosowania, można podłączyć bezpośrednio do respiratora.

To badanie kliniczne obejmie analizę korelacji między profilami LZO w wydychanym powietrzu wykrytymi przez analizator oddechu VOCORDER a elektronicznymi danymi medycznymi zebranymi przez pracowników służby zdrowia. Oczekuje się, że uzyskane wyniki będą istotne dla dostosowania technologii analizy oddechu w analizatorze oddechu VOCORDER pod kątem wczesnego wykrywania interesujących nas chorób.

Główne cele tego badania klinicznego są następujące:

1. Zastosowanie opracowanego urządzenia w warunkach klinicznych i określenie jego parametrów eksploatacyjnych (objętość oddechowa, liczba i częstotliwość pobierania próbek klinicznych).
2. Aby zweryfikować działanie urządzenia i jego pomiarów w porównaniu z innymi odpowiednimi technologiami i/lub ustaloną metodą referencyjną.
3. Zbadanie potencjalnych głównych korelacji między gazami wykrytymi w analizie oddechu a konkretnymi chorobami wybranymi do tego badania.

Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe

Podstawowe punkty końcowe:

Walidacja skuteczności urządzenia VOCORDER w praktyce klinicznej i dalsze promowanie technologii analizy oddechu.

Drugorzędowe punkty końcowe:

1. Identyfikacja i zdefiniowanie parametrów użytkowych nowej technologii analizy oddechu w praktyce klinicznej.
2. Porównaj wydajność i wyniki technologii VOCORDER z metodą referencyjną GC-MS.
3. Zbadaj korelację między znanymi wcześniej istniejącymi schorzeniami a istotnymi biomarkerami LZO w wydychanym powietrzu w przypadku wybranych chorób.
4. Zbadaj potencjał biomarkerów LZO w wydychanym powietrzu do wczesnego wykrywania chorób, ułatwiając terminową diagnozę poprzez korelację z kluczowymi parametrami medycznymi.

Wymagania dotyczące prowadzenia badania klinicznego Centrum badawcze dotyczące wdrożenia i aktualnego statusu Komisji Etyki Badanie będzie prowadzone w Szpitalu MITERA. Klinika Ogólna, Poradnia Położnicza/Ginekologiczna i Szpital Dziecięcy MITERA ugruntowała swoją pozycję wiodącej placówki opieki zdrowotnej, pełniąc funkcję ośrodka kompleksowej opieki dla osób w każdym wieku. Dzięki 45-letniemu doświadczeniu MITERA wyróżnia się jako jeden z najbardziej cenionych prywatnych szpitali w Grecji, oferujący szeroką gamę wysokiej jakości usług zdrowotnych mających na celu profilaktykę, diagnostykę i leczenie w różnych dziedzinach medycyny. W MITERA działają trzy kliniki: Klinika Ogólna, Klinika Położnicza/Ginekologiczna MITERA oraz najbardziej wszechstronna prywatna klinika pediatryczna w Grecji, Szpital Dziecięcy MITERA. Zaangażowanie w zapewnienie wyjątkowej opieki i usług pielęgniarskich jest wysokiej jakości w Klinikach MITERA, gdzie oddany zespół lekarzy, pielęgniarek i położnych, wspierany kompleksowym wsparciem administracyjnym i technicznym, jest dostępny przez całą dobę, każdego dnia w roku, aby zająć się każdą sytuacją medyczną.

Rada Naukowa szpitala wyraziła zgodę na badanie kliniczne. Badanie przeprowadzi zespół badawczy MITERA. Stan prawny

1. Wymogi ogólnego rozporządzenia o ochronie danych (RODO)
2. Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2016/679 z dnia 27 kwietnia 2016 r. w sprawie ochrony osób fizycznych w związku z przetwarzaniem danych osobowych i w sprawie swobodnego przepływu takich danych oraz uchylenia dyrektywy 95/46/WE • WP29 : Opinia 05/2014 w sprawie technik anonimizacji.
3. Stosowane będą najlepsze praktyki leczenia/standardy opieki. Pacjenci będą diagnozowani zgodnie z tymi najlepszymi praktykami.
4. Mimo że badanie kliniczne nie obejmuje leczenia farmakologicznego, w celu zapewnienia jakości etycznej i naukowej będą przestrzegane ogólne zasady Dobrej Praktyki Klinicznej.

5. Uwzględnione zostaną zasady określone w wytycznych agencji ds. oceny technologii medycznych, takich jak EUnetHTA, w szczególności następujące:

   • Komparatory i porównania. Kryteria wyboru najodpowiedniejszego komparatora(ów).
   • Podsumowanie bieżących polityk i wytycznych dotyczących najlepszych praktyk.
   • Kryteria punktów końcowych dla względnej oceny skuteczności: Kliniczne punkty końcowe
6. Badanie zostanie zaprojektowane i przeanalizowane zgodnie z zasadami statystycznymi dla badań klinicznych (CPMP/ICH/363/96), temat ICH E9
7. AEPD: Wytyczne AEPD dotyczące procedur anonimizacji danych osobowych zapewnią ramy zapewniające prywatność i ochronę danych.
8. ENISA: Zalecenia będą przestrzegane w celu dostosowania rozwoju technologii do RODO, szczególnie w odniesieniu do technik pseudonimizacji danych.
9. Wspólny dokument AEPD i EIOD na temat stosowania funkcji skrótu do pseudonimizacji danych osobowych będzie służyć jako punkt odniesienia dla strategii ochrony danych.
10. Światowe Stowarzyszenie Medyczne: Deklaracja Helsińska w sprawie zasad etycznych badań medycznych z udziałem ludzi Świadoma zgoda i informacje W ramach VOCORDER instytucja odpowiedzialna postępuje zgodnie ze szczegółowymi procedurami i korzysta z formularza zgody, zapewniając zgodność z minimalnymi wymaganiami informacyjnymi dotyczącymi ważnej zgody, jak określono w powyżej frameworków. Udział w badaniu VOCORDER będzie dla wszystkich całkowicie dobrowolny, z prawem do wycofania się z dowolnego etapu badań bez ponoszenia jakichkolwiek konsekwencji i kar. Obszerny arkusz informacyjny przedstawiający cel, procedurę, ryzyko itp. badania VOCORDER zostanie dostarczony uczestnikom wraz z formularzem zgody. Protokół i projekty wzorów formularzy zgody na udzielenie informacji można uzyskać na żądanie. Zostaną one również dodane w Planie Zarządzania Danymi. Informacji udzielą lekarze posiadający odpowiednie przeszkolenie naukowe i kwalifikacje. Personel medyczny będzie w stanie odpowiedzieć na pytania zadawane przez poszczególne osoby i wyjaśnić proces, jaki należy zastosować, czego wymaga się od uczestnika i oczekiwane wyniki. Zapewnione zostanie, że potencjalni uczestnicy w pełni zrozumieli informacje.

Zgoda zostanie wyrażona dobrowolnie przez uczestników. Zapewnione zostanie, że nie poczują się zobowiązani ani w żaden sposób zmuszani do wyrażenia zgody. Uczestnicy wyrażają zgodę na piśmie, w szczególności poprzez podpisanie formularza świadomej zgody i arkuszy informacyjnych przedstawionych poniżej. Jeżeli zgoda nie może zostać wyrażona na piśmie, na przykład ze względu na analfabetyzm, zgoda niepisana musi być formalnie udokumentowana i poświadczona niezależnie. Zgoda jest procesem ciągłym, szczególnie w badaniach długoterminowych, takich jak VOCORDER. Odpowiedzialni partnerzy projektu będą wspierać ciągły dialog z uczestnikami i informować ich o wszelkich innych/nowych kwestiach związanych z badaniem.

Zatwierdzenie przez Komisję ds. Etyki Aby poprawić nadzór nad procedurami etycznymi w całym cyklu życia projektu, powołana zostanie IEC VOCORDER. Komisja ta będzie odgrywać dominującą rolę w zapewnieniu zgodności z zasadami etycznymi określonymi w przepisach na wszystkich etapach projektu, od opracowania protokołu po publikację wyników. Ponadto komisja będzie współpracować z lokalnymi komisjami etyki w sześciu krajach uczestniczących w badaniu, aby odpowiedzieć na wszelkie skargi uczestników powstałe w trakcie badania. IEC będzie miała za zadanie sporządzanie i składanie, w razie potrzeby, raportów dotyczących bezpieczeństwa i raportów tymczasowych odpowiednim krajowym komisjom etyki.

Wyznaczenie punktów kontaktowych w kwestiach etycznych i prawnych Zgodnie z ich odpowiednią działalnością i krajowymi ramami regulacyjnymi, każdy partner zaangażowany w VOCORDER wyznaczy inspektora ochrony danych (DPO) i/lub wyznaczy osobę kontaktową odpowiedzialną za rozwiązywanie problemów prawnych i etycznych związanych z działalność badawczą projektu.

Monitorowanie i raportowanie Regularne raporty z monitorowania ryzyka etycznego podczas spotkań projektowych będą dostarczane. Rozważa się opracowanie i rozesłanie kwestionariusza etycznego do partnerów zaangażowanych w postęp techniczny, aby zapewnić zgodność z wymogami etycznymi. IEC będzie odpowiedzialna za zajęcie się wszelkimi kwestiami podniesionymi przez partnerów projektu we wszystkich instancjach i będzie współpracować z odpowiednimi przedstawicielami w kwestiach prawnych i etycznych określonych przez każdy podmiot. VOCORDER oceni swoje wyniki na wszystkich etapach realizacji projektu pod kątem tych wymagań, aby zapewnić kompleksowy zakres.

Fazy ​​badania klinicznego

Badanie kliniczne jest prospektywnym badaniem kohortowym i będzie prowadzone w dwóch fazach:

• Pierwsza faza: faza podstawowa (październik 2024 r. – sierpień 2025 r.)
• Faza II: Faza walidacji – Walidacja technologii VOCORDED (maj-grudzień 2026)

Fazy ​​badania klinicznego

Badanie kliniczne jest prospektywnym badaniem kohortowym i będzie prowadzone w dwóch fazach:

• Pierwsza faza: faza podstawowa (październik 2024 r. – sierpień 2025 r.)
• II Faza: Faza walidacyjna – Walidacja technologii VOCORDED (maj-grudzień 2026) Faza bazowa Realizacja tej fazy uważa się za niezbędną w celu określenia podstawowych parametrów eksploatacyjnych wytwarzanej technologii, aby umożliwić przejście do ostatecznej walidacji urządzenia w środowisku pole kliniczne. Powyższy cel zostanie osiągnięty przy udziale mechanizmu sztucznej inteligencji (WP.4) oraz analizie surowych danych technologicznych zespołów badawczych zaangażowanych w projektowanie analizatora oddechu. Na tym etapie włącza się pacjentów i zdrowe osoby z grupy kontrolnej, a pomiary wytworzonych gazów analizuje się przy użyciu metody referencyjnej GC-MS.

Faza walidacji (faza walidacji VOCORDER) Na tym etapie technologia VOCORDER poddawana jest ocenie klinicznej zarówno przez pacjentów, jak i zdrowych ochotników. Analiza polega na pomiarze gazów emitowanych przez uczestników, wykorzystując zarówno standardową metodę referencyjną, jak i technologię VOCORDER dla porównania.

Choroby

Badane będą następujące choroby:

1. Rak płuc
2. Rak żołądka i jelita grubego
3. Rak piersi
4. Niewydolność nerek
5. Zakażenia – Zapalenie płuc (pozaszpitalne i szpitalne) Wybór tych chorób został dokonany na podstawie przeglądu istniejącej literatury przez zespół ETH (Zadanie 2.1) i późniejszej adaptacji wyników w celu dostosowania ich do możliwości VOCORDER w zakresie wykrywania określonych biomarkerów gazowych dla wczesna diagnostyka wybranych chorób (Zadanie 2.2) .

Pacjenci i zdrowa populacja kontrolna Zdrowa grupa kontrolna Co najmniej 120 zdrowych osób z grupy kontrolnej obu płci, w wieku od 20 do 75 lat, które nie cierpią na choroby objęte badaniem, zostanie wybranych do udziału w badaniu w tym samym czasie co pacjenci. Oczekuje się, że z każdej potencjalnej kontroli zostaną pobrane co najmniej 2–3 próbki oddechu w różnych dniach i o tej samej porze dnia. W obu fazach badania wezmą udział te same zdrowe osoby z grupy kontrolnej, a uzyskane próbki oddechu zostaną poddane analizie obiema metodami.

Zdrowi ochotnicy wybierani są albo spośród personelu szpitala, albo spośród pacjentów przyjętych do szpitala z innego powodu. Prospektywne kontrole wypełnią kwestionariusz zawierający dane demograficzne i dotyczące historii medycznej po otrzymaniu szczegółowych informacji o badaniu od zespołu VOCORDER z MITERA. Ankieta zostanie przeanalizowana przez zespół projektowy i w przypadku uznania, że ​​dana osoba może wziąć udział w badaniu, uczestnik podpisuje formularz zgody.

Populacja pacjentów Faza wyjściowa

Pacjenci: łącznie 175 pacjentów, po 35 na każdą chorobę, w wieku 18–75 lat, obojga płci, wybranych według następujących kryteriów włączenia:

1. Pacjenci w wieku powyżej 18 lat, obojga płci
2. Muszą potrafić komunikować się i rozumieć informacje przekazywane im przez personel MITERA.
3. Cierpi na badaną chorobę.
4. Choroba musi znajdować się w możliwie najwcześniejszym stadium, tzn. pacjent nie może jeszcze rozpocząć leczenia.

5. Pacjenci nie powinni mieć innych poważnych chorób współistniejących, które mogłyby mieć wpływ na uzyskane pomiary. Pacjenci zostaną wybrani we współpracy z lekarzami odpowiedzialnymi za leczenie i/lub hospitalizację pacjentów cierpiących na badane choroby.

   Kryteria 1, 2 i 3 są obowiązkowe w celu wzięcia udziału w badaniu. W celu włączenia pacjentów do badania zespół projektowy powinien udostępnić szczegółową dokumentację choroby w następujący sposób:

   Do rozpoznania nowotworu konieczne jest udokumentowanie:

   • Rodzaj nowotworu ustala się na podstawie wyników badania histopatologicznego i wyników określonych wskaźników.
   • Stopień zaawansowania choroby ocenia się na podstawie badań radiologicznych i hematologicznych.

   W przypadku infekcji – w rozpoznaniu zapalenia płuc konieczne jest ustalenie:

   • Rozpoznanie zapalenia płuc na podstawie zmian w klatce piersiowej -X, zespołu klinicznego i stanu wskaźników zapalnych (dzień 1).
   • Laboratoryjne oznaczenie patogenu będącego przyczyną zespołu klinicznego (o ile możliwe jest jego wyizolowanie z materiału klinicznego)
   • Nasilenie kliniczne choroby na podstawie wyniku CURB 65/SMART COP dla pacjentów odpowiednio z pozaszpitalnym lub zdrowym zapaleniem płuc oraz Apache II dla pacjentów hospitalizowanych na OIOM-ie.

   W przypadku niewydolności nerek konieczne jest:

   • Dokumentacja przewlekłej choroby nerek
   • Określenie stadium choroby na podstawie wskaźników CFR.
   • Leczenie hemodializą Kryteria wykluczenia
   • Brak podpisanej zgody
   • Brak współpracy z jakiegokolwiek powodu
   • Niezastosowanie się do zaleceń dotyczących wymagań przed procedurą pobierania próbek oddechu
   • Niemożność dostarczenia wiarygodnej próbki oddechu
   • Jakiekolwiek leczenie, specjalna dieta, operacja lub inna interwencja rozpoczęta pomiędzy pobraniem próbek na obecność LZO w wydychanym powietrzu.

   Po poinformowaniu pacjenta przez zespół MITERA odpowiedzialny za projekt i wyrażeniu zgody na udział w badaniu, pacjent musi zapoznać się i podpisać odpowiedni formularz zgody na udział. Podobne kwestionariusze z grupą kontrolną (formularze gromadzenia danych) zostaną wypełnione dla pacjentów biorących udział w badaniu.

   Pobieranie próbek: Od każdego pacjenta pobiera się co najmniej dwie próbki oddechu (po 1 l każda) w podobnych warunkach i poddaje je analizie (np. w różne dni, ale o tej samej porze dnia). Na tym etapie próbki oddechu zostaną poddane analizie metodą referencyjną. W końcowej fazie zostaną one zapisane i przeanalizowane metodą VOCORDER. Sposób pobrania próbki oddechu będzie zgodny z zaleceniami metody referencyjnej.

   Faza walidacji Pacjenci: Ostatnia faza badania klinicznego obejmie 100 pacjentów, po 20 na każdą chorobę. Pacjenci będą wybierani według powyższych kryteriów, tak jak w fazie wyjściowej.

   Pobieranie próbek: Próbki oddechu będą analizowane przy użyciu obu metod. Od każdego pacjenta pobierane są co najmniej dwie próbki oddechu w podobnych warunkach i poddawane analizie (np. w różne dni, ale o tej samej porze). Sposób pobrania próbki oddechu będzie zgodny z zaleceniami metody referencyjnej i wymaganiami technicznymi specyficznymi dla VOCORDER.

   Tabela 1 Opis faz klinicznych Fazy kliniczne FAZA PODSTAWOWA FAZA WALIDACJI Pacjenci i zdrowa populacja kontrolna Pacjenci Grupa 1 Zdrowa grupa kontrolna Pacjenci Grupa 2 Zdrowi kontrole Wielkość populacji (Nie) 175 120 (co najmniej) 100 120 Metodologia analiz oddechu SESI-MS i Metoda referencyjna GC-MS Metoda referencyjna SESI-MS i GC-MS Metoda referencyjna SESI-MS i GC-MS SESI-MS i Metoda referencyjna GC-MS Technologia vocordera Technologia vocordera

   Metodologia analizy oddechu W początkowej fazie bazowej do analizy oddechu wydychanego przez pacjentów i zdrowych ochotników stosowana będzie referencyjna metoda spektrometrii mas. Próbki oddechu pobierane są do worków do pobierania próbek gazów o pojemności 1 l i przesyłane do laboratorium analizy oddechu w ETH Zurich w celu analizy offline.

   W kolejnej fazie walidacji próbki kliniczne są analizowane obiema metodami, techniką VOCORDER i referencyjną metodą spektrometrii mas, aby zapewnić rzetelne porównanie i walidację wyników.

   Choroby i gromadzenie danych (AIDEAS, MITERA) Co więcej, obszerna ocena czynników ryzyka różnych schorzeń ujawnia złożoną interakcję między predyspozycjami genetycznymi, narażeniem środowiskowym, wyborami dotyczącymi stylu życia i podstawowymi schorzeniami. W przypadku raka płuc bezsprzecznie głównym czynnikiem ryzyka pozostaje dym tytoniowy, przy czym około 85% przypadków raka płuc można bezpośrednio przypisać paleniu, w tym biernemu paleniu (CDC, 2021). Narażenie na radon, narażenie zawodowe na substancje takie jak azbest, niektóre metale i spaliny z silników Diesla, a także zanieczyszczenie powietrza, wraz z występowaniem raka płuc w rodzinie, dodatkowo zwiększają ryzyko (American Cancer Society, 2021).

   Na wieloczynnikową etiologię raka piersi składają się czynniki hormonalne, takie jak wczesna pierwsza miesiączka, późna menopauza i hormonalna terapia zastępcza, w połączeniu z czynnikami związanymi ze stylem życia, takimi jak spożywanie alkoholu, brak aktywności fizycznej i otyłość. Istotną rolę odgrywają czynniki genetyczne, a mutacje w genach BRCA1 i BRCA2 znacznie zwiększają ryzyko. Ponadto historia reprodukcyjna, w tym wiek pierwszego porodu i karmienia piersią, wpływa na profile ryzyka (Krajowa Fundacja na rzecz Walki z Rakiem Piersi, 2021).

   Ryzyko raka żołądka jest ściśle powiązane z dietą, zakażeniem Helicobacter pylori, paleniem tytoniu i wywiadem rodzinnym. Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (IARC) uznaje H. pylori za czynnik rakotwórczy klasy I w przypadku raka żołądka. Ponadto dieta bogata w wędzone potrawy, solone ryby i mięso oraz marynowane warzywa wiąże się z większą częstością występowania raka żołądka, szczególnie w regionach takich jak Azja Wschodnia, gdzie żywność ta stanowi podstawę diety (World Cancer Research Fund, 2020).

   Przewlekła choroba nerek (CKD) i niewydolność nerek wynikają z takich schorzeń, jak cukrzyca i nadciśnienie, które są odpowiedzialne za aż dwie trzecie przypadków. Inne czynniki ryzyka obejmują chorobę nerek w rodzinie, wiek powyżej 60 lat i pochodzenie etniczne, przy czym zwiększone ryzyko dotyczy Afroamerykanów, rdzennych Amerykanów i Amerykanów pochodzenia azjatyckiego. Przewlekłe stosowanie NLPZ i narażenie na barwniki kontrastowe w obrazowaniu również stwarza ryzyko (National Kidney Foundation, 2021).

   Na zakażenia takie jak zapalenie płuc wpływa stan odporności danej osoby, przy czym szczególnie podatne są osoby bardzo młode, osoby starsze i osoby z obniżoną odpornością. Czynniki środowiskowe, takie jak jakość powietrza, palenie tytoniu i narażenie na czynniki drażniące drogi oddechowe, są niezbędne, podobnie jak przewlekłe choroby układu oddechowego, takie jak astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP). Grypa sezonowa może predysponować do bakteryjnego zapalenia płuc, co ilustruje wzajemny związek między infekcjami wirusowymi i bakteryjnymi (CDC, 2021). Zrozumienie tych czynników ryzyka ma kluczowe znaczenie dla opracowania strategii zapobiegawczych, metod wczesnego wykrywania i formułowania polityki zdrowia publicznego mającej na celu łagodzenie skutków tych chorób.

   Podsumowując, nasz kompleksowy kwestionariusz uwzględni szerokie spektrum informacji demograficznych i szczegółów historii medycznej, aby dokładnie ocenić profil zdrowia uczestnika. Dane demograficzne, takie jak wiek, płeć, rasa/pochodzenie etniczne, dochód, poziom wykształcenia, zawód, stan cywilny i położenie geograficzne, zapewnią kontekstowe tło dla poszczególnych stanów zdrowia. Dane z wywiadu medycznego, obejmujące wagę, wzrost, BMI, palenie tytoniu, spożycie alkoholu, nawyki żywieniowe, poziom aktywności fizycznej, choroby współistniejące oraz szczegółowy zapis chorób przewlekłych, infekcji, stosowania leków, operacji i hospitalizacji zapewnią głębszy wgląd w każdy przypadek. ryzyko dla zdrowia uczestnika. Dodatkowo ocenimy czynniki psychologiczne, takie jak depresja i stany lękowe, a także wpływy środowiska i stylu życia, takie jak narażenie zawodowe, predyspozycje genetyczne, wzorce snu i poziom stresu. Dane te umożliwią nam identyfikację korelacji i wzorców, które mogą mieć wpływ na częstość występowania chorób i ich skutki, a także na stężenia LZO wykryte na podstawie analiz oddechu. Ponadto stężenia cząsteczek wytwarzanych przez te choroby mogą się różnić ze względu na procesy endogenne, takie jak rytm dobowy lub stan zdrowia pacjentów, lub z powodu dodatkowych czynników zewnętrznych, takich jak leki, stosowanie produktów kosmetycznych lub ćwiczenia fizyczne. Czynniki te będą, w miarę możliwości, monitorowane.

   Zbieranie i przesyłanie danych klinicznych. Dane będą gromadzone przez zespół projektowy MITEPA i przechowywane w skomputeryzowanym folderze roboczym w szpitalu. Dostęp do folderu ma wyłącznie zespół projektowy MITERA. Dane dotyczące pacjenta zostaną następnie zanonimizowane i wprowadzone do specjalnie opracowanej bazy danych, współdzielonej z pozostałymi partnerami – autoryzowanymi użytkownikami. W bazie danych znajdują się także wyniki uzyskane przy zastosowaniu obu metodologii.

   Zapewnienie ochrony danych. Ochrona danych osobowych pacjentów biorących udział w badaniu zostanie zapewniona w ramach greckiego ustawodawstwa, odpowiednich europejskich przepisów RODO oraz przepisów szpitalnych MITERA.

   Planowanie analizy statystycznej i obliczanie wielkości próbki (ICCS) Zgodnie z potrzebami projektu VOCORDER, w Zadaniu 4.2 zostanie przedstawiona analiza statystyczna widm o wysokiej rozdzielczości z danych próbek oddechu. W analizie tej wykorzystanych zostanie kilka technik AI różnych technologii w celu rozróżnienia klas próbek pod względem ukrytych właściwości związanych ze zdrowiem, ponadto ten zautomatyzowany proces zidentyfikuje korelacje i zależności pomiędzy wybranymi parametrami chorób, indywidualnymi pasmami biomarkerów i deskryptorami na podstawie zarejestrowanych danych .

   Aby podejście do projektowania i analizy próbek klinicznych było skuteczne, konieczne jest zbadanie najnowocześniejszych podejść. Tabela 2 podsumowuje raportowane lotne związki organiczne (LZO) w przypadku chorób VOCORDER. LZO można wykorzystać do wykrywania chorób VOCORDER w oparciu o analizę statystyczną z wykorzystaniem kilku rodzajów algorytmów uczenia maszynowego (tj. bez nadzoru, nadzorowanego, częściowo nadzorowanego i XAI). Poniższe akapity tej sekcji zawierają informacje na temat aktualnych, najnowocześniejszych podejść do uczenia maszynowego. Podejścia opisane w literaturze zostaną wykorzystane jako wiedza wstępna do projektowania modeli uczenia maszynowego na potrzeby projektu VOCORDER po pomyślnym zebraniu próbek klinicznych.

   Tabela 2 Lotne związki organiczne wydychanego powietrza w chorobie VOCORDER. Zgłaszane choroby Lotne związki organiczne Rak płuc Izopropanol Aceton Pentan Benzen Rak żołądka i okrężnicy Acetamid propanalu Izopren 1,3-propanodiol Etylen Keton metylowo-izobutylowy Kwas octowy Aldehyd m-toluilowy 1,2,5 Trimetylobenzen Rak piersi (S)-1,2-propanodiol Cyklopentanon, etylen Węglan 3-metoksy-1,2-propanodiol 3-metylopirydyna Fenol Tetrametylosilan Niewydolność nerek Cykloheksanol 3-hydroksy-2-butanon 3-metylobutanal Dimer izoprenu Zakażenia - Zapalenie płuc Metanol Aldehyd octowy Propiolonitryl 2-chloropirydyna Modele AI bez nadzoru Analizę głównych składowych sztucznej inteligencji (PCA) bez nadzoru zbadano jako rozwiązanie umożliwiające wykrycie raka na podstawie próbek oddechu. W pracy Maiti i wsp. omówiono studium przypadku 63 ochotników składających się z próbek zdrowych i niezdrowych, wśród których byli pacjenci z rakiem nerki, rakiem pęcherza moczowego i rakiem prostaty. Gromadzenie danych opierało się na bezlaserowej, szerokopasmowej spektroskopii z transformacją Fouriera w średniej podczerwieni, służącej do wykrywania gazów metabolitów wrażliwych na raka (tj. ketonu etylowo-winylowego, aldehydu octowego, maślanu metylu itp.). Ich analiza, wsparta nadzorowanymi metodami, wykazała, że ​​metodologie te można wykorzystać do wykrywania raka. Konieczne są jednak dalsze badania.

   Podobne badania zastosowano w pracy Aslam i in. W tym przypadku badali diagnostykę wczesnego stadium raka żołądka w oparciu o głębokie uczenie się bez nadzoru. Proponują innowacyjną metodę ekstrakcji cech opartą na stosowym autoenkoderze rzadkim do wydobywania cech dyskryminacyjnych z nieoznakowanych danych próbek oddechu. Ich wyniki wskazują, że głęboko ułożone, rzadkie sieci neuronowe z autoenkoderem są w stanie osiągnąć ogólną dokładność na poziomie 98,7% w przypadku klasyfikacji zaawansowanego raka żołądka i 97,3% w przypadku wczesnego wykrywania raka żołądka za pomocą analizy oddechu.

   Badanie Alkhalifaha i in. zbadali wykrywanie raka poprzez analizę LZO, analizując 74 kliniczne próbki oddechu od uczestników za pomocą chromatografii gazowej ze spektrometrią mas. Proponują technikę nienadzorowanego grupowania o nazwie VOCCluster do pomiaru podobieństwa widm masowych LZO. Ich praca zaowocowała tym, że podejście VOCCluster uzyskało lepsze wyniki w porównaniu z najnowocześniejszymi algorytmami, takimi jak DBSCAN i OPTICS.

   Nadzorowane i częściowo nadzorowane modele sztucznej inteligencji. Nadzorowane uczenie maszynowe można również wykorzystać do wykrywania nowotworów. Begum i in. bada identyfikację białaczki na podstawie biomarkerów nowotworowych. Do swojej analizy uwzględnili algorytmy Naive Bayes (NB), K-Nearest Neighbors (KNN) i maszyny wektorów nośnych (SVM) do uczenia nadzorowanego. Ich eksperymenty przeprowadzono poprzez zmianę wielkości zbioru uczącego (tj. użytego pociągu o wielkości 20, 33 i 48 próbek) i 33 próbek dla rozmiaru testowego. We wszystkich przypadkach wyniki algorytmu SVM były lepsze niż pozostałych algorytmów, jednak autorzy doszli do wniosku, że konieczne są dalsze badania.

   Zhou i in. zbadali wykrywanie raka płuc na podstawie 236 próbek oddechu (176 zdrowych i 60 pacjentów), stosując uczenie się pod nadzorem. Każda próbka składa się z 308 cech wyodrębnionych z chromatogramu, a ich układ eksperymentalny opierał się na algorytmie drzew decyzyjnych zwiększania gradientu. Stosując te parametry, osiągnięto dokładność na poziomie 85%, ocenianą przy 6-krotnej walidacji krzyżowej. Na podstawie statystycznej analizy bootstrap 72% próbek zostało oznaczonych jako „pewne”, przy 93% dokładności próbek pewnych w walidacji krzyżowej.

   Wreszcie, częściowo nadzorowane uczenie maszynowe zostało skutecznie zastosowane w wykrywaniu chorób płuc, takich jak SARS-CoV-2. Co więcej, w pracy Shi i wsp. zaproponowano podejście polegające na częściowo nadzorowanym uczeniu się głębokiego transferu w celu wykrywania guzków płuc wskazujących na raka płuc. Badania te wykazują wykonalność stosowania zarówno metod uczenia się pod nadzorem, jak i pod nadzorem do wykrywania chorób w oparciu o analizę oddechu. Jednakże we wszystkich powyższych pracach stwierdzono, że konieczne są dalsze badania w celu udoskonalenia tych technologii i zapewnienia działającego rozwiązania, które będzie można zastosować w leczeniu.

   Planowanie analizy statystycznej VOCORDER Celem projektu VOCORDER jest opracowanie urządzenia do wykrywania kilku chorób związanych z oddechem. Aby umożliwić wykrywanie i klasyfikację tych chorób, w ramach projektu zbadany zostanie szereg modeli, w tym podejścia nadzorowane, bez nadzoru i częściowo nadzorowane. Ponadto w projekcie VOCORDER wykorzystana zostanie możliwa do wyjaśnienia technologia sztucznej inteligencji w celu maksymalizacji dokładności ostatecznych modeli. Na tym etapie jest przedwczesne opisywanie szczegółowych analiz statystycznych ze względu na brak pomiarów.

   Według literatury, realna strategia obejmuje zastosowanie zaawansowanych technik klasyfikacji, takich jak SVM, K-NN, NB lub drzewa decyzyjne, w celu zbadania wykrywania chorób. Nowatorskie podejście obejmuje zaawansowane modele sztucznej inteligencji, takie jak modele oparte na LSTM lub CNN. Wyjaśnialne metody sztucznej inteligencji zostaną również zastosowane nie tylko do oceny prawdopodobieństwa wystąpienia choroby, ale także do wyjaśnienia przesłanek stojących za wnioskami wynikającymi z modelu sztucznej inteligencji.

   Obliczanie wielkości próby W ramach projektu VOCORDER, który miał na celu skonstruowanie obiektywnych modeli uczenia maszynowego do diagnozowania różnych chorób, skrupulatnie obliczyliśmy wymaganą wielkość próby, stosując się do rygorystycznych kryteriów statystycznych. Aby przeanalizować odrębne problemy dwuklasowe, takie jak rozróżnienie osób zdrowych od osób cierpiących na konkretną chorobę, naszym celem jest osiągnięcie czułości i swoistości na poziomie co najmniej 90%. Ambicja ta wymaga co najmniej 35 przedmiotów w klasie, co potwierdza badanie przy poziomie ufności wynoszącym 95% i marginesie błędu ustalonym na poziomie 10%. Chociaż margines ten przekracza zwykle zalecane 5% w przypadku badań związanych z chorobami, służy on jako nasz wstępny standard. Po włączeniu do naszego badania czterech różnych chorób zapotrzebowanie wzrasta do co najmniej 35 osób w każdej kategorii choroby. Ponadto, aby odzwierciedlić różnice demograficzne w występowaniu chorób, takie jak częstsze występowanie raka piersi wśród kobiet, grupa zdrowych uczestników musi być znacznie większa. To strategiczne określenie wielkości próby ma kluczowe znaczenie dla pomyślnego opracowania bezstronnych i skutecznych modeli uczenia maszynowego.