Ultraschall-Leberbildgebung zur Klassifizierung der metabolisch assoziierten Steatotischen Lebererkrankung

1. Zweck Der Hauptzweck dieser Studie ist die Entwicklung von Ultraschallmethoden, die die Stadien der metabolisch assoziierten Steatose-Lebererkrankung (MASLD) mit Magnetresonanzelastographie (MRE), MRI-Protonendichte-Fettfraktion (PDFF) und Biopsie als Referenzstandard identifizieren können.
2. Hypothese Ultraschall kann die MRT bei der Stadieneinteilung von Steatose und Fibrose ersetzen. Ultraschall kann die Stadieneinteilung von Entzündungen verbessern.

3. Begründung Eine Vielzahl von Pathologien kann Veränderungen der mechanischen Eigenschaften von menschlichem Gewebe verursachen. Aus diesem Grund erweist sich die Suche nach einer nicht-invasiven Methode zur Bewertung der Gewebesteifigkeit als klinisch nützlich. Viele Lebererkrankungen unterschiedlicher Ätiologien, einschließlich Hepatitis, Fettlebererkrankung, Alkoholismus und anderen, weisen eine erhöhte Lebersteifigkeit aufgrund von Fibrose auf. Fibrose kann zu verschiedenen Leberkrebsarten oder Leberzirrhose führen, manchmal mit Todesfolge. Es wird geschätzt, dass die Prävalenz von Zirrhose 4,5% bis 9,5% der Allgemeinbevölkerung beträgt, was auf eine viel größere Gruppe hinweist, die von verschiedenen Fibrosestadien betroffen ist. Wenn dramatische Steifigkeitszunahmen der Leber durch Fibrose in einem frühen Stadium erkannt werden können, kann die Behandlung auf den Patienten zugeschnitten werden, und die Ergebnisse können überwacht werden, um die Wahrscheinlichkeit einer Umkehr zu erhöhen und schädliche Auswirkungen zu verlangsamen.

   Biopsie ist traditionell die Standardmethode zur Diagnose und Überwachung von Lebererkrankungen und wird seit 1958 weit verbreitet eingesetzt. Einige Vorteile der Biopsie umfassen die Visualisierung von Fett- und Eiseneinlagerungen. Leider können Biopsien die Heterogenität der Fibrose nicht darstellen, da die Entnahme oft von derselben Stelle erfolgt und nur 1/50.000 des Lebervolumens ausmacht. Studien haben in 33% der Fälle Diskrepanzen in den Biopsieergebnissen zwischen dem linken und rechten Leberlappen und eine Fehlklassifizierung von zirrhotischen Fällen in 30% der Fälle gezeigt. Ebenso haben Studien signifikante Inter- und Intra-Observer-Variationen gezeigt. Schließlich ist ein Nachteil der Biopsie, der den Übergang zu nicht-invasiven diagnostischen Maßnahmen wie Elastographie vorangetrieben hat, das damit verbundene Risiko von Schmerzen, Blutungen und Mortalität.

   Verschiedene Elastographie-Methoden wurden entwickelt und auf die Leber angewendet. Transiente Elastographie, FibroScan (EchoSens, Paris) ist die derzeit am häufigsten auf die Leber angewendete Art der Elastographie zur Messung der Steifigkeit, die fibrotische Aktivität anzeigt. Sie verwendet Ultraschalltechnologie mit einer eindimensionalen Sonde, um die Geschwindigkeit von Scherwellen zu messen. Sie ist in einigen Kliniken weltweit zum Standard geworden als erschwingliches Gerät, das diagnostisch zuverlässig ist. Obwohl sie schmerzfrei, schnell und bequem ist, kann sie nur eine sehr kleine Probe aus dem rechten Leberlappen entnehmen, sodass sie keine Heterogenität erfassen und den Zustand des gesamten Organs falsch darstellen kann. Ebenso ist den Ermittlern nach bestem Wissen in der Literatur kein direkter Vergleich zwischen den aus FibroScan-Messungen erhaltenen Steifigkeitswerten und MRE-Werten durchgeführt worden, und sie führen zu weniger zuverlässigen Ergebnissen für frühere Fibrosestadien.

   Magnetresonanzelastographie ist eine weitere Art der Elastographie, die auf die Leber angewendet wird. Sie hat eine sehr hohe diagnostische Genauigkeit bei der Einteilung von Patienten in Fibrosestadien gezeigt und wird in einigen Privatkliniken, hauptsächlich in den USA, eingesetzt. Sie ermöglicht Flexibilität in ihrer Anwendung und in den Protokollen zur Datenerfassung. Sie hat eine große Wiederholbarkeit und Reproduzierbarkeit gezeigt und ist oft bei Patienten mit höherem BMI wirksam. Die hohen Kosten und die Komplexität von MRT-Untersuchungen schränken ihre Nützlichkeit in vielen von Lebererkrankungen betroffenen Gebieten ein.

   Die S-WAVE-Methode der Ermittler ist eine Ultraschallmethode, die zwei- und dreidimensionale Bilder erzeugen wird, sodass eine vollständige Visualisierung der Leber möglich ist. Es handelt sich um eine einstellbare Multifrequenztechnik, die große Bereiche des Organs als volumetrische Elastizitätskarten darstellen kann. Sie ist erschwinglich und in weit verbreiteten klinischen Umgebungen aufgrund der einfachen Hardwareanforderungen eines Ultraschallgeräts durchführbar.

   Die Ultraschalldaten, die zur Messung der Gewebesteifigkeit verwendet werden, können auch zur Schätzung des Fettgehalts des Gewebes genutzt werden. Tatsächlich neigt Fettgewebe dazu, Ultraschall stärker zu dämpfen als normales Gewebe. Andere Merkmale der Ultraschalldaten (die Hochfrequenz- oder RF-Daten) ändern sich ebenfalls, wenn Gewebe verfettet. Das erste Stadium von MASLD ist Steatose, eine erhöhte Fettanteil im Lebergewebe, gefolgt von Entzündung, gefolgt von Narbenbildung und Fibrose.

4. Ziele

   • Vergleich der Steifigkeitsergebnisse von MRE, S-WAVE und FibroScan bei gesunden Freiwilligen und Patienten, um eine starke Übereinstimmung zwischen S-WAVE und MRE bei der Bewertung von Fibrose zu demonstrieren.
   • Vergleich der MRI-Protonendichte-Fettfraktion mit Ultraschalldämpfung und anderen Messungen, um eine starke Übereinstimmung zwischen Ultraschall und MRI-PDFF bei der Bewertung von Steatose zu demonstrieren.
   • Zeigen, dass Ultraschall das gesamte MASLD-Spektrum, einschließlich Steatose, Fibrose und Entzündung, bewerten kann, mit Biopsie als Referenzstandard.

5. Forschungsmethoden 40 Probanden ohne Lebererkrankungsgeschichte, hauptsächlich aus einer Population von Graduiertenstudenten an der UBC zu rekrutieren, und 105 Probanden mit verschiedenen Fibrosestadien, die am Gastroenterologie-Institut des Forschungsinstituts (GIRI) in Vancouver und am VGH rekrutiert werden, erhalten eine FibroScan-, S-WAVE- und MRT-Untersuchung einschließlich PDFF und MRE.

   Der FibroScan und der S-WAVE werden von einem Techniker bzw. einem Sonographen am GIRI oder VGH durchgeführt.

   Die MRT-Untersuchung wird am UBC-MRT-Forschungszentrum durchgeführt.

   Zehn FibroScan-Messungen werden aus dem rechten Leberlappen durch den Interkostalraum des Patienten erhalten. FibroScan zeigt den Median der Steifigkeit in kPa sowie den Interquartilsbereich an. Eine Mindesterfolgsrate von 80% mit einem Interquartilsbereich von weniger als 30% des Steifigkeitswerts ist erforderlich, um FibroScan-Messungen zu akzeptieren. Jeder Proband durchläuft den Prozess einmal.

   S-WAVE ist eine an der UBC entwickelte Elastographie-Technik, die die Gewebereaktion auf Multifrequenzvibrationen verwendet, um die mechanischen Eigenschaften des Gewebes zu schätzen. Die Vibrationen erzeugen stationäre Scherwellen im Gewebe. Eine Reihe von Ultraschallbildern erfasst die Scherwellenbewegung des Gewebes, und ein Gewebemodell wird verwendet, um die zugrunde liegenden mechanischen Eigenschaften zu schätzen. Sie wurde bereits erfolgreich zur Bildgebung der Prostata, der Brust, der Plazenta und der Leber angewendet.

   Das verwendete Anregungsgerät ist eine Platte, die unter dem Patienten auf dem Untersuchungstisch platziert wird. Die angewendeten Frequenzen liegen zwischen 45 Hz und 80 Hz. Die ausgewählte Amplitude wird ausreichend sein, um angemessene Wellen im Bereich von Interesse und innerhalb des Komfortniveaus des Patienten zu erzeugen. Eine 3D-Ultraschallsonde wird verwendet, um Bildvolumina zu erhalten, während sie vom Sonographen gehalten wird. Zusätzlich wird ein 2D-Ultraschallwandler bewegt, um Bildvolumina an ungefähr derselben Stelle zu erhalten.

   Interkostale und transabdominale Bilder werden gemäß einem wiederholbaren Protokoll erhalten.

   Alle S-WAVE-Scans werden von zwei ausgebildeten und sehr erfahrenen Sonographen, Frau Vickie Lessoway und Frau Jan Reid, durchgeführt.

   Magnetresonanzelastographie wird am 3T-Philips-Elition-MRT-Scanner am UBC-MRT-Forschungszentrum durchgeführt. Der Scan beginnt mit axialen T1- und T2-Bildern, gefolgt von diffusionsgewichteter Bildgebung.

   Dann folgt die MRE-Untersuchung mit der eXpresso-Sequenz und gleichzeitiger Anregung des Gewebes. Die eXpresso-Sequenz wurde in Phantom-, Leber- und Prostata-Studien verwendet. Das Anregungssystem ist ein elektromagnetischer Aktor, der hausintern gebaut wurde und aus Drahtschleifen besteht, die zu einer Spule angeordnet sind. Vibrationen entstehen, wenn Strom durch die Drähte im Magnetfeld des MRT-Scanners fließt. Es ist mit der MRT-Bildgebungssequenz synchronisiert. Der Schüttler wird über den rechten Brustkorb des Probanden platziert, während dieser in Rückenlage liegt. Er wird mit einem Klettgurt befestigt, um Bewegungen zu vermeiden. Der Durchmesser der Schüttlerplatte beträgt 5 bis 10 cm. Das System ist sehr ähnlich zu dem in früheren Studien anderswo und zur Bildgebung der Prostata und der Leber verwendeten.

   Die gesamte MRT-Bildgebungssitzung dauert weniger als 90 Minuten.

   Die Verarbeitung von MRE- und VE-Daten erfolgt offline, um mechanische Eigenschaften und Fettgehaltsinformationen zu extrahieren. Diese können dann visuell dargestellt und verglichen werden. Beide beinhalten die Verarbeitung der Rohdaten des Ultraschallechos.

6. Datenverarbeitung Alle S-WAVE-Daten werden von einer im Robotics and Control Laboratory an der UBC entwickelten Software verarbeitet. Diese Software kann basierend auf einem Gewebemodell einen Steifigkeitswert an allen abgebildeten Punkten schätzen. Die Ausgabe ist eine volumetrische Karte der Gewebesteifigkeit, die auf das entsprechende B-Mode-Bild überlagert werden kann. Regionen von Interesse werden basierend auf homogenen Bereichen mit wenigen Blutgefäßen ausgewählt.

Die Roh-MRE-Bilder werden mit einer hausintern entwickelten Software verarbeitet, die die Daten filtert und Modelle anwendet, um den dynamischen Schermodul (Gd) und die Viskosität (Gl) für jedes Pixel zu berechnen. Diese mechanischen Eigenschaften bilden ein neues Bild, das dann auf die standardmäßigen T2-gewichteten Bilder überlagert wird, um eine einfache Visualisierung zu ermöglichen. Regionen von Interesse mit wenigen Blutgefäßen werden ausgewählt. Der Durchschnitt und die Standardabweichung von Gd und Gl werden berechnet.

Der Fettgehalt des Gewebes wird durch standardmäßige MRI-PDFF-Sequenzen bestimmt. Der Fettgehalt des Gewebes wird aus Ultraschall basierend auf quantitativer Analyse der Roh-Ultraschall-RF-Daten bestimmt.

Die Ultraschallbildverarbeitung wird optimiert, um die MRT-Bilder abzugleichen (MRT als Referenzstandard für Fibrose- und Steatosebewertung).

Die Ultraschallbildverarbeitung wird optimiert, um Entzündung vorherzusagen, mit Biopsieergebnissen als Referenzstandard.