Ultrasound Leverbeeldvorming voor Classificatie van Metabolische Dysfunctie-geassocieerde Steatotische Leverziekte

1. Doel Het hoofddoel van deze studie is het ontwikkelen van echografiemethoden die de stadia van metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD) kunnen identificeren met Magnetic Resonance Elastography (MRE), MRI Proton Density Fat Fraction (PDFF) en biopsie als de gouden standaard.
2. Hypothese Echografie kan MRI vervangen bij het stadiëren van steatose en fibrose. Echografie kan de stadiëring van ontsteking verbeteren.

3. Motivering Een breed scala aan pathologieën kan veranderingen in de mechanische eigenschappen van menselijk weefsel veroorzaken. Om deze reden blijkt het vinden van een manier om weefselstijfheid niet-invasief te evalueren klinisch nuttig. Veel leverziekten van uiteenlopende etiologieën, waaronder hepatitis, vette leverziekte, alcoholisme en andere, gaan gepaard met verhoogde leverstijfheid door fibrose. Fibrose kan leiden tot verschillende vormen van leverkanker of cirrose, soms met fatale gevolgen. Geschat wordt dat de prevalentie van cirrose 4,5% tot 9,5% van de algemene bevolking bedraagt, wat wijst op een veel grotere groep die getroffen wordt door de verschillende stadia van fibrose. Als dramatische toename van leverstijfheid door fibrose in een vroeg stadium kan worden opgespoord, kan de behandeling op de patiënt worden afgestemd en kunnen resultaten worden gemonitord om de kans op omkering te vergroten en schadelijke effecten te vertragen.

   Biopsie is traditioneel de standaardmethode voor het diagnosticeren en monitoren van leveraandoeningen en wordt sinds 1958 op grote schaal gebruikt. Enkele voordelen van biopsie zijn de visualisatie van vet- en ijzerafzettingen. Helaas kunnen biopsieën de heterogeniteit van fibrose niet aantonen, omdat de aflezing vaak van dezelfde locatie wordt genomen en slechts 1/50.000 van het levervolume omvat. Studies hebben in 33% van de gevallen een discrepantie in biopsieresultaten tussen de linker- en rechterkwab aangetoond en 30% verkeerde classificatie van cirrotische gevallen. Ook hebben studies significante inter- en intrabeoordelaarsvariatie aangetoond. Ten slotte is een nadeel van biopsie, dat de overgang naar niet-invasieve diagnostische maatregelen zoals elastografie heeft gestimuleerd, het geassocieerde risico op pijn, bloeding en sterfte.

   Er zijn verschillende elastografiemethoden ontwikkeld en op de lever toegepast. Transiënte elastografie, FibroScan (EchoSens, Parijs) is het meest voorkomende type elastografie dat momenteel op de lever wordt toegepast voor het meten van stijfheid, wat wijst op fibrotische activiteit. Het gebruikt echografietechnologie met een unidimensionale sonde om de snelheid van schuifgolven te meten. Het is in sommige klinieken wereldwijd de standaardzorg geworden als betaalbaar apparaat dat diagnostisch betrouwbaar is. Hoewel het pijnloos, snel en handig is, kan het slechts een zeer klein monster uit de rechterkwab van de lever verzamelen, waardoor het geen heterogeniteit kan vastleggen en de toestand van het hele orgaan verkeerd kan weergeven. Bovendien zijn, voor zover de onderzoekers weten, stijfheidswaarden verkregen uit FibroScan-aflezingen in de literatuur in geen enkele directe vergelijking gecorreleerd met Magnetic Resonance Elastography-waarden, en resulteren ze in minder betrouwbare resultaten voor eerdere stadia van fibrose.

   Magnetic Resonance Elastography is een ander type elastografie dat op de lever wordt toegepast. Het heeft een zeer hoge diagnostische nauwkeurigheid getoond bij het indelen van patiënten in fibrotische stadia en wordt gebruikt in sommige privéklinieken, voornamelijk in de Verenigde Staten. Het biedt flexibiliteit in de toepassing en de protocollen die worden gebruikt om de gegevens te verkrijgen. Het heeft grote herhaalbaarheid en reproduceerbaarheid getoond en is vaak effectief bij patiënten met een hogere BMI. De hoge kosten en complexiteit die gepaard gaan met MRI-scans beperken het nut ervan in veel gebieden die door leverziekte worden getroffen.

   De S-WAVE-methode van de onderzoekers is een echografiemethode die tweedimensionale en driedimensionale beelden zal produceren, waardoor volledige visualisatie van de lever mogelijk is. Het is een instelbare multifrequente techniek, die grote delen van het orgaan kan tonen als volumetrische elasticiteitskaarten. Het is betaalbaar en haalbaar in wijdverspreide klinische omgevingen vanwege de eenvoudige hardwarebehoeften van een echografieapparaat.

   De echografiegegevens die worden gebruikt om weefselstijfheid te meten, kunnen ook worden gebruikt om het vetgehalte van het weefsel te schatten. Inderdaad, vetweefsel heeft de neiging echografie meer te dempen dan normaal weefsel. Andere kenmerken van de echografiegegevens (de radiofrequentie- of RF-gegevens) veranderen ook wanneer weefsel vet wordt. Het eerste stadium van MASLD is steatose, een toename van het vetpercentage in leverweefsel, gevolgd door ontsteking, gevolgd door littekenvorming en fibrose van het weefsel.

4. Doelstellingen

   • Het vergelijken van de stijfheidsresultaten verkregen van MRE, S-WAVE en FibroScan bij gezonde vrijwilligers en patiënten om sterke overeenstemming aan te tonen tussen S-WAVE en MRE bij het beoordelen van fibrose.
   • Het vergelijken van de MRI proton density fat fraction met echografie-attenuatie en andere maten, om sterke overeenstemming aan te tonen tussen echografie en MRI-PDFF bij het beoordelen van steatose.
   • Aantonen dat echografie het volledige MASLD-spectrum kan beoordelen, inclusief steatose, fibrose en ontsteking, met biopsie als gouden standaard.

5. Onderzoeksmethoden 40 proefpersonen zonder voorgeschiedenis van leverziekte, voornamelijk te werven uit een populatie van afgestudeerde studenten aan UBC, en 105 proefpersonen met verschillende stadia van fibrose, te werven bij het Gastroenterology Institute of Research Institute (GIRI) in Vancouver, en VGH zullen een FibroScan, S-WAVE en MRI-scans ondergaan, inclusief PDFF en MRE.

   De FibroScan en de S-WAVE zullen respectievelijk door een technicus en een echografist worden uitgevoerd bij GIRI of VGH.

   Het MR-onderzoek zal worden uitgevoerd in het UBC MRI-onderzoekscentrum.

   Er zullen tien FibroScan-aflezingen worden verkregen uit de rechterkwab via de intercostale ruimte van de patiënt. FibroScan toont de mediane stijfheid in kPa evenals het interkwartielbereik. Een minimaal slagingspercentage van 80% met een interkwartielbereik van minder dan 30% van de stijfheidswaarde is vereist om FibroScan-aflezingen te accepteren. Elke proefpersoon ondergaat het proces één keer.

   S-WAVE is een elastografietechniek ontwikkeld aan de UBC die de weefselrespons op multifrequente trillingen gebruikt om de mechanische eigenschappen van het weefsel te schatten. De trillingen genereren steady-state schuifgolven in weefsel. Een reeks echografiebeelden legt de weefselschuifgolfbeweging vast en een weefselmodel wordt gebruikt om de onderliggende mechanische eigenschappen te schatten. Het is al met succes toegepast om de prostaat, de borst, de placenta en de lever in beeld te brengen.

   Het gebruikte excitatieapparaat is een plaat die onder de patiënt op het onderzoekbed wordt geplaatst. De toegepaste frequenties variëren van 45 Hz tot 80 Hz. De geselecteerde amplitude zal voldoende zijn om adequate golven te produceren in het interessegebied en binnen het comfortniveau van de patiënt. Een 3D-echografieprobe wordt gebruikt om beeldvolumes te verkrijgen, terwijl deze door de echografist op zijn plaats wordt gehouden. Daarnaast zal een 2D-echografietransducer worden bewogen om beeldvolumes op ongeveer dezelfde locatie te verkrijgen.

   Intercostale en transabdominale beelden worden verkregen volgens een herhaalbaar protocol.

   Alle S-WAVE-scans worden uitgevoerd door twee opgeleide en zeer ervaren echografisten, mevrouw Vickie Lessoway en mevrouw Jan Reid.

   Magnetic Resonance Elastography wordt uitgevoerd op de 3T Philips Elition MR-scanner in het UBC MRI-onderzoekscentrum. De scan begint met axiale T1- en T2-beelden, gevolgd door Diffusion Weighted imaging.

   Vervolgens wordt het MR-elastografieonderzoek uitgevoerd met behulp van de eXpresso-sequentie en gelijktijdige excitatie van weefsel. De eXpresso-sequentie is gebruikt in fantoom-, lever- en prostaatstudies. Het excitatiesysteem is een elektromagnetische actuator die in huis is gebouwd en bestaat uit lussen draad gerangschikt in een spoel. Trillingen ontstaan wanneer stroom door de draden wordt geleid in aanwezigheid van het magnetische veld van de MR-scanner. Het is gesynchroniseerd met de MRI-beeldvormingssequentie. De shaker wordt geplaatst over de rechter ribbenkast van de proefpersoon terwijl deze in rugligging ligt. Het wordt met een klittenbandriem op zijn plaats gestrapt om beweging te voorkomen. De diameter van de shakerplaat is 5 tot 10 cm breed. Het systeem lijkt sterk op dat gebruikt in eerdere studies elders en om de prostaat en lever in beeld te brengen.

   De volledige MR-beeldvormingssessie duurt minder dan 90 minuten.

   Verwerking van MRE- en VE-gegevens vindt offline plaats om mechanische eigenschappen en vetgehalte-informatie te extraheren. Deze kunnen dan visueel worden weergegeven en vergeleken. Beide omvatten verwerking van de ruwe echografie-echogegevens.

6. Gegevensverwerking Alle S-WAVE-gegevens worden verwerkt door software ontwikkeld in het Robotics and Control Laboratory aan de UBC. Deze software kan een stijfheidswaarde schatten op alle geïmagineerde punten op basis van een weefselmodel. De output is een volumetrische kaart van weefselstijfheid die kan worden gesuperponeerd op het corresponderende B-mode beeld. Regio's van interesse worden geselecteerd op basis van homogene gebieden met weinig bloedvaten.

De ruwe MRE-beelden worden verwerkt met een in huis ontwikkelde software die de gegevens filtert en modellen toepast om de dynamische schuifmodulus (Gd) en viscositeit (Gl) voor elke pixel te berekenen. Deze mechanische eigenschappen vormen een nieuw beeld dat vervolgens wordt gesuperponeerd op de standaard T2-gewogen beelden voor eenvoudige visualisatie. Er worden regio's van interesse gekozen met weinig bloedvaten. Het gemiddelde en de standaarddeviatie van Gd en Gl worden berekend.

Het vetgehalte van het weefsel wordt bepaald door standaard MRI PDFF-sequenties. Het vetgehalte van het weefsel wordt bepaald uit echografie op basis van kwantitatieve analyse van de ruwe echografie RF-gegevens.

Echografiebeeldverwerking wordt geoptimaliseerd om overeen te komen met de MRI-beelden (MRI als gouden standaard voor fibrose- en steatosebeoordeling).

Echografiebeeldverwerking wordt geoptimaliseerd om ontsteking te voorspellen, met biopsieresultaten als gouden standaard.