Ultrasonografi af leveren til klassificering af metabolisk dysfunktions-associeret steatotisk leversygdom

1. Formål Hovedformålet med denne undersøgelse er at udvikle ultralydsmetoder, der kan identificere stadierne af metabolisk dysfunktions-associeret steatotisk leversygdom (MASLD) med Magnetisk Resonans Elastografi (MRE), MRI Proton Density Fat Fraction (PDFF) og biopsi som sandheden.
2. Hypotese Ultralyd kan erstatte MRI i stadieinddeling af steatose og fibrose. Ultralyd kan forbedre stadieinddelingen af inflammation.

3. Begrundelse En bred vifte af patologier kan forårsage ændringer i de mekaniske egenskaber af menneskeligt væv. Af denne grund viser det sig klinisk nyttigt at finde en måde at ikke-invasivt evaluere vævets stivhed. Mange leversygdomme af varierende etiologier, herunder hepatitis, fedtlever, alkoholisme og andre, fremtræder med øget leverstivhed fra fibrose. Fibrose kan føre til forskellige kræftformer i leveren eller cirrose, nogle gange med døden til følge. Det er estimeret, at forekomsten af cirrose er 4,5% til 9,5% af den generelle befolkning, hvilket indikerer, at en meget større gruppe er ramt af de forskellige stadier af fibrose. Hvis dramatiske stigninger i leverstivhed fra fibrose kan opdages på et tidligt stadium, kan behandlingen tilpasses patienten, og resultater kan overvåges for at øge sandsynligheden for reversering og bremse skadelige effekter.

   Biopsi er traditionelt standardmetoden til at diagnosticere og overvåge leverlidelser, og har været bredt anvendt siden 1958. Nogle fordele ved biopsi inkluderer visualisering af fedt- og jernaflejringer. Desværre kan biopsier ikke vise heterogenitet af fibrose, da aflæsningen ofte tages fra samme sted og kun udgør 1/50.000 af leverens volumen. Undersøgelser har vist uoverensstemmelse i biopsiresultater fra venstre til højre leverlap i 33% af tilfældene og 30% fejlklassifikation af cirrosetilfælde. Ligeledes har undersøgelser vist betydelig variation mellem observatører og inden for samme observatør. Endelig er en ulempe ved biopsi, der har fremskyndet overgangen til ikke-invasive diagnostiske metoder som elastografi, den tilknyttede risiko for smerter, blødning og dødelighed.

   Forskellige elastografimetoder er blevet udviklet og anvendt på leveren. Transient elastografi, FibroScan (EchoSens, Paris) er den mest almindelige type elastografi, der i øjeblikket anvendes på leveren til måling af stivhed, der indikerer fibrotisk aktivitet. Den anvender ultralydsteknologi med en endimensional probe til at måle hastigheden af forskydningsbølger. Den er blevet standardbehandling i nogle klinikker over hele verden som en overkommelig enhed, der er diagnostisk pålidelig. Selvom den er smertefri, hurtig og bekvem, kan den kun indsamle en meget lille prøve fra leverens højre lap, så den kan ikke fange nogen heterogenitet og kan misrepræsentere hele orgabets tilstand. Ligeledes, så vidt undersøgernes viden rækker, er stivhedsværdier opnået fra FibroScan-aflæsninger ikke blevet korreleret med Magnetisk Resonans Elastografi-værdier i nogen direkte sammenligning i litteraturen, og de resulterer i mindre pålidelige resultater for tidligere stadier af fibrose.

   Magnetisk Resonans Elastografi er en anden type elastografi anvendt på leveren. Den har vist meget høj diagnostisk nøjagtighed i stadieinddeling af patienter i fibrotiske stadier og bruges i nogle private klinikker, primært i USA. Den giver fleksibilitet i dens anvendelse og i de protokoller, der bruges til at indsamle data. Den har vist stor gentagelighed og reproducerbarhed og er ofte effektiv hos patienter med højere BMI. De høje omkostninger og kompleksitet forbundet med MRI-scanninger begrænser dens anvendelighed i mange områder påvirket af leversygdom.

   Undersøgernes S-WAVE-metode er en ultralydsmetode, der vil producere to- og tredimensionelle billeder, hvilket giver fuld visualisering af leveren. Det er en justerbar multifrekvensteknik, der kan vise store områder af organt som volumetriske elasticitetskort. Den er overkommelig og gennemførlig i udbredte kliniske miljøer på grund af de simple hardwarebehov for en ultralydsenhed.

   De ultralydsdata, der bruges til at måle vævstivhed, kan også bruges til at estimere vævsfedtindhold. Faktisk har fedtvæv en tendens til at dæmpe ultralyd mere end normalt væv. Andre egenskaber ved ultralydsdataene (radiofrekvens- eller RF-data) ændres også, når væv bliver fedtet. Det første stadie af MASLD er steatose, en stigende andel af fedt i levervæv, efterfulgt af inflammation, efterfulgt af vævsfibrose og arvæv.

4. Mål

   • At sammenligne stivhedsresultaterne opnået fra MRE, S-WAVE og FibroScan hos raske frivillige og hos patienter for at demonstrer stærk overensstemmelse mellem S-WAVE og MRE i vurdering af fibrose.
   • At sammenligne MRI proton density fat fraction med ultralydsdæmpning og andre mål for at demonstrer stærk overensstemmelse mellem ultralyd og MRI-PDFF i vurdering af steatose.
   • At vise, at ultralyd kan vurdere hele MASLD-spektret, inklusive steatose, fibrose og inflammation, med biopsi som sandheden.

5. Forskningsmetoder 40 forsøgspersoner uden historie for leversygdom, hovedsageligt at rekruttere fra en population af kandidatstuderende ved UBC, og 105 forsøgspersoner med forskellige stadier af fibrose, der skal rekrutteres på Gastroenterologisk Forskningsinstitut (GIRI) i Vancouver, og VGH vil gennemgå en FibroScan, S-WAVE og MRI-scanninger inklusive PDFF og MRE.

   FibroScan og S-WAVE vil blive udført af en tekniker og en sonograf, henholdsvis, på GIRI eller VGH.

   MR-undersøgelsen vil blive udført på UBC MRI forskningscenter.

   Ti FibroScan-aflæsninger vil blive opnået fra højre lap gennem patientens mellemribberum. FibroScan viser medianstivheden i kPa samt interkvartilområdet. En minimum succesrate på 80% med et interkvartilområde på mindre end 30% af stivhedsværdien er påkrævet for at acceptere FibroScan-aflæsninger. Hver forsøgsperson vil gennemgå processen én gang.

   S-WAVE er en elastografiteknik udviklet ved UBC, der bruger vævets respons på multifrekvensvibrationer til at estimere vævets mekaniske egenskaber. Vibrationerne genererer stationære forskydningsbølger i vævet. En serie ultralydsbilleder fanger vævets forskydningsbølgebevægelse, og en vævsmodel bruges til at estimere de underliggende mekaniske egenskaber. Den er allerede med succes blevet anvendt til at billeddanne prostata, brystet, placentaren og i leveren.

   Den anvendte exciteringsenhed er en plade placeret under patienten på undersøgelsesbordet. De anvendte frekvenser vil spænde fra 45 Hz til 80 Hz. Den valgte amplitude vil være tilstrækkelig til at producere tilstrækkelige bølger i regionen af interesse og inden for patientens komfortniveau. En 3D-ultralydsprobe vil blive brugt til at opnå billedvolumener, mens den holdes på plads af sonografen. Derudover vil en 2D-ultralydstransducer blive fejet for at opnå billedvolumener på nogenlunde samme sted.

   Interkostale og transabdominale billeder vil blive opnået i henhold til en gentagelig protokol.

   Alle S-WAVE-scanninger vil blive udført af to trænede og meget erfarne sonografer, fru Vickie Lessoway og fru Jan Reid.

   Magnetisk Resonans Elastografi vil blive udført på 3T Philips Elition MR-scanneren placeret på UBC MRI forskningscenter. Scanningen vil begynde med aksiale T1- og T2-billeder, efterfulgt af Diffusion Weighted imaging.

   Derefter vil MR elastografi-undersøgelse ved hjælp af eXpresso-sekvensen og samtidig excitering af væv blive udført næste gang. eXpresso-sekvensen er blevet brugt i fantom-, lever- og prostataundersøgelser. Exciteringssystemet er en elektromagnetisk aktuator, der er bygget internt og består af løkker af ledning arrangeret i en spole. Vibrationer opstår, når strøm føres gennem ledningerne i nærværelse af MR-scannerens magnetfelt. Den er synkroniseret med MRI-billedsekvensen. Shakeren vil blive placeret over forsøgspersonens højre ribben, mens han/hun ligger i ryglægende stilling. Den vil blive spændt fast med en velcrobælte for at undgå bevægelse. Diameteren af shakerpladen er 5 til 10 cm bred. Systemet er meget lig det, der er brugt i tidligere undersøgelser andre steder og til at billeddanne prostata og leveren.

   Den fulde MR-billedsession vil vare mindre end 90 minutter.

   Bearbejdning af MRE- og VE-data foregår offline for at udtrække mekanisk egenskabs- og fedtindholdsoplysninger. Disse kan derefter vises visuelt og sammenlignes. Begge involverer bearbejdning af rå ultralydsekodata.

6. Databehandling Alle S-WAVE-data vil blive behandlet af software udviklet i Robotics and Control Laboratory ved UBC. Denne software er i stand til at estimere en stivhedsværdi på alle billedpunkter baseret på en vævsmodel. Outputtet er et volumetrisk kort over vævstivhed, der kan overlejres på det tilsvarende B-mode-billede. Interesseregioner vil blive valgt baseret på homogene områder med få blodkar.

De rå MRE-billeder vil blive behandlet med en internt udviklet software, der filtrerer dataene og anvender modeller til at beregne den dynamiske forskydningsmodul (Gd) og viskositet (Gl) for hver pixel. Disse mekaniske egenskaber danner et nyt billede, der derefter overlejres på de standard T2-vægtede billeder for nem visualisering. Interesseregioner med få blodkar vil blive valgt. Gennemsnittet og standardafvigelsen af Gd og Gl vil blive beregnet.

Vævsfedtindhold vil blive bestemt ved standard MRI PDFF-sekvenser. Vævsfedtindhold vil blive bestemt fra ultralyd baseret på kvantitativ analyse af de rå ultralyd RF-data.

Ultralydsbilledbehandling vil blive optimeret for at matche MRI-billederne (MRI som sandhed for fibrose- og steatosevurdering).

Ultralydsbilledbehandling vil blive optimeret for at forudsige inflammation med biopsiresultater som sandheden.