Estudio de seguridad y eficacia de LEE011 y ceritinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas ALK positivo.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben ser diagnosticados con NSCLC avanzado ALK-positivo. El tumor debe ser positivo para ALK según lo determinado por el reordenamiento de ALK en ≥15 % de las células (medido por FISH con la sonda ALK separable de Vysis) o mediante la prueba Ventana ALK IHC. El análisis puede realizarse localmente.
• Estado funcional del grupo oncológico cooperativo oriental (ECOG) ≤ 2.
• Enfermedad medible según RECIST v1.1
• Disponibilidad de muestra tumoral:

Para pacientes sin tratamiento previo con inhibidores de ALK:

o Se debe enviar una muestra representativa del tumor. Se acepta una muestra de tumor de archivo

Para pacientes después de la progresión con un inhibidor de ALK:

o Se requiere una nueva biopsia de tumor a menos que una biopsia realizada después de la progresión con el inhibidor de ALK más reciente del paciente esté disponible para enviar Para todos los pacientes, se debe enviar una muestra de tumor recién obtenida si no hay una muestra de archivo adecuada disponible. En caso de que no haya una muestra disponible y no se pueda obtener una nueva biopsia, se puede considerar la inscripción después de hablar con el patrocinador.

Criterio de exclusión:

• Para la parte de la Fase I:

  o Pacientes que no hayan recibido previamente al menos una línea de terapia para NSCLC ALK-positivo

• Para la parte de la Fase II:

  • Grupo A: no se permite el tratamiento previo con ningún inhibidor de ALK.
  • Grupo B: se requiere progresión después de cualquier inhibidor de ALK que no sea ceritinib y la última dosis del inhibidor de ALK debe ser no más de 60 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. No se permite ceritinib previo.
  • Grupo C: se requiere progresión después de ceritinib y la última dosis de ceritinib debe ser no más de 60 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes que previamente no hayan podido tolerar ceritinib, en opinión del investigador. Las excepciones a esta exclusión incluyen náuseas, vómitos y diarrea en pacientes que toman ceritinib en ayunas.
• Pacientes con metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) que son neurológicamente inestables o requieren dosis crecientes de esteroides o terapia local dirigida al SNC para controlar su enfermedad del SNC
• Pacientes con valores de laboratorio anormales durante la selección y el día 1 de pre-dosis
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de ceritinib o LEE011
• Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento (que no se puede suspender al menos 1 semana antes del inicio del estudio) con agentes que se sabe que son cualquiera de los siguientes: inductores o inhibidores potentes de CYP3A4/5; sustratos sensibles de CYP3A; sustratos de CYP3A4/5 o CYP2C9 con un índice terapéutico estrecho.
• El paciente tiene antecedentes de pancreatitis o antecedentes de aumento de la amilasa o la lipasa debido a una enfermedad pancreática.
• Paciente con deterioro de la función cardíaca o cualquier enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o anomalía de la repolarización cardíaca, incluido cualquiera de los siguientes:

Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, como CHF que requiere tratamiento (NYH grado ≥ 2), antecedentes de angina de pecho, infarto de miocardio, pericarditis sintomática o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, miocardiopatía documentada o eyección del ventrículo izquierdo fracción (FEVI) < 50% según lo determinado por exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).

Presión arterial sistólica (PAS) no controlada ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥100 mmHg, con o sin medicación antihipertensiva. Se permite iniciar o ajustar la(s) medicación(es) antihipertensiva(s) antes de la selección, Presión arterial sistólica (PAS) <90 mmHg Valores estándar de ECG de 12 derivaciones definidos como la media de los ECG triplicados y evaluados por el laboratorio central

• Intervalo QTcF en la selección > 450 mseg (usando la corrección de Fridericia)
• Frecuencia cardíaca en reposo <50 lpm o > 90 lpm

Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:

• Factores de riesgo de Torsades de Pointe (TdP) que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática
• Medicamentos concomitantes con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan Torsades de Pointe que no pueden suspenderse o reemplazarse por medicamentos alternativos seguros (p. dentro de las 5 vidas medias o 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio)
• Incapacidad para determinar el intervalo QTcF Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado).

Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.