Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von LEE011 und Ceritinib bei Patienten mit ALK-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten muss ein ALK-positives fortgeschrittenes NSCLC diagnostiziert werden. Der Tumor muss ALK-positiv sein, bestimmt durch ALK-Rearrangement in ≥15 % der Zellen (gemessen durch FISH mit der Vysis Break-apart ALK-Sonde) oder durch Verwendung des Ventana ALK IHC-Tests. Die Analyse kann lokal durchgeführt werden.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1
• Verfügbarkeit der Tumorprobe:

Für ALK-Hemmer-naive Patienten:

o Eine repräsentative Tumorprobe muss eingereicht werden. Eine archivierte Tumorprobe ist akzeptabel

Für Patienten nach Progression unter einem ALK-Hemmer:

o Eine neue Tumorbiopsie ist erforderlich, es sei denn, eine Biopsie, die nach Progression unter dem letzten ALK-Hemmer des Patienten durchgeführt wurde, ist zur Einreichung verfügbar. Für alle Patienten muss eine neu gewonnene Tumorprobe eingereicht werden, wenn keine geeignete Archivprobe verfügbar ist. Für den Fall, dass keine Probe verfügbar ist und keine neue Biopsie entnommen werden kann, kann die Aufnahme nach Rücksprache mit dem Sponsor in Erwägung gezogen werden.

Ausschlusskriterien:

• Für Phase-I-Teil:

  o Patienten, die zuvor nicht mindestens eine Therapielinie für ALK-positives NSCLC erhalten haben

• Für Phase-II-Teil:

  • Gruppe A: Vortherapie mit einem ALK-Hemmer ist nicht erlaubt.
  • Gruppe B: Progression nach einem oder mehreren ALK-Inhibitoren außer Ceritinib ist erforderlich und die letzte Dosis des ALK-Inhibitors darf nicht mehr als 60 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments liegen. Vorheriges Ceritinib ist nicht erlaubt.
  • Gruppe C: Progression nach Ceritinib ist erforderlich und die letzte Dosis von Ceritinib darf nicht mehr als 60 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments liegen.
• Patienten, die Ceritinib nach Meinung des Prüfarztes zuvor nicht vertragen haben. Ausnahmen von diesem Ausschluss sind Übelkeit, Erbrechen und Durchfall bei Patienten, die Ceritinib im nüchternen Zustand einnehmen.
• Patienten mit symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die neurologisch instabil sind oder steigende Dosen von Steroiden oder eine lokale, auf das ZNS gerichtete Therapie benötigen, um ihre ZNS-Erkrankung zu kontrollieren
• Patienten mit anormalen Laborwerten während des Screenings und am Tag 1 der Prädosis
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Ceritinib oder LEE011 erheblich verändern kann
• Patienten, die derzeit eine Behandlung erhalten (die nicht mindestens 1 Woche vor Beginn der Studie abgebrochen werden kann) mit Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie eines der folgenden sind: starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5; empfindliche Substrate von CYP3A; Substrate von CYP3A4/5 oder CYP2C9 mit geringer therapeutischer Breite.
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von Pankreatitis oder eine Vorgeschichte von erhöhter Amylase oder Lipase, die auf eine Erkrankung der Bauchspeicheldrüse zurückzuführen ist.
• Patient mit eingeschränkter Herzfunktion oder einer klinisch signifikanten unkontrollierten Herzerkrankung und/oder kardialer Repolarisationsanomalie, einschließlich einer der folgenden:

Klinisch signifikante Herzerkrankung wie behandlungsbedürftiger CHF (NYH-Grad ≥ 2), Angina pectoris in der Anamnese, Myokardinfarkt, symptomatische Perikarditis oder Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt, dokumentierte Kardiomyopathie oder linksventrikulärer Auswurf Fraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO).

Unkontrollierter systolischer Blutdruck (SBP) ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 100 mmHg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor dem Screening erlaubt, systolischer Blutdruck (SBP) < 90 mmHg Standard-12-Kanal-EKG-Werte, definiert als Mittelwert der dreifachen EKGs und bewertet durch das Zentrallabor

• QTcF-Intervall beim Screening > 450 ms (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur)
• Ruhepuls < 50 bpm oder > 90 bpm

Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine der folgenden Erkrankungen:

• Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie
• Begleitmedikation(en) mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können (z. innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation)
• Unfähigkeit, das QTcF-Intervall zu bestimmen Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), vollständiger Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Typ-II- und AV-Block dritten Grades).

Andere protokolldefinierte Einschluss-/Ausschlusskriterien können gelten.