Radiación e inmunoterapia con durvalumab como tratamiento neoadyuvante para MIBC (RADIANT)

Criterios de inclusión:

1. El paciente está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
2. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo.
3. Edad ≥ 18 años
4. Peso corporal >30 kg.

5. Carcinoma de células de transición/carcinoma urotelial (TCC/UC) confirmado histopatológicamente.

   1. Son elegibles los pacientes con histologías mixtas de células transicionales/no transicionales (adenocarcinoma, células escamosas) o histología transicional variante (p. ej., micropapilar, plasmocitoide, sarcomatoide, variante anidada, linfoepiteloide, variante anidada).
   2. Los pacientes con variantes histológicas puras de células no transicionales y/o cualquier componente de histología de células pequeñas no son elegibles.
6. Etapa clínica T2-T4a N0 M0 TCC/UC, según lo evaluado por CT, MRI y/o PET (según las prácticas de imágenes locales estándar) dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
7. Apto y planificado para la cistectomía (según las pautas locales).

8. No elegible para quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino O el paciente se niega a recibir quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino

   a) La no elegibilidad para la quimioterapia incluye cualquiera de: i) Función renal deficiente (TFG < 50 ml/min) ii) Estado funcional deficiente (ECOG PS ≥ 2) iii) Neuropatía significativa (grado ≥ 2) iv) Significativa (grado ≥ 2) pérdida auditiva v) Insuficiencia cardíaca (clase III/IV de la NYHA) O b) La negativa a recibir el régimen neoadyuvante de cisplatino se documenta mediante consulta con un médico oncólogo

9. Considerado por el investigador como médicamente apto (en el momento de la inscripción) para:

   1. Radioterapia a la pelvis
   2. Inmunoterapia con durvalumab
   3. Cistectomía radical
10. Especímenes tumorales representativos fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) (se prefieren los bloques) o al menos 15 portaobjetos sin teñir, con un informe patológico asociado
11. Estado funcional ECOG de 0-1

12. Pruebas hematológicas y de función de órganos diana adecuadas.

    1. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5×109/L
    3. Recuento de plaquetas ≥100×109/L
    4. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× el límite superior de lo normal (LSN).

    i) Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado, a quienes se permitirá después de discutirlo con el patrocinador del estudio/monitor médico.

    e) Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3,0 × LSN f) CrCl >40 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (utilizando el peso corporal real) o medido mediante la recolección de orina de 24 horas para su determinación. En los casos en que se realicen ambos, se utilizará la recolección de orina medida de 24 horas para determinar la elegibilidad, siempre que se haya realizado una recolección adecuada.

13. Debe tener una expectativa de vida de al menos 12 semanas al momento de la inscripción
14. Los pacientes en edad fértil/reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces, según lo definido por el investigador, durante el período de tratamiento del estudio y durante un período de al menos 90 días después de la última dosis de durvalumab. Un método de control de la natalidad altamente efectivo (como se define en la Sección 8.7.2) son aquellos que dan como resultado una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta.
15. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero (u orina) negativa en el momento de la selección. WOCBP se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ovariectomía bilateral o salpingectomía bilateral) y no es posmenopáusica. La menopausia se define como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mUI/mL para confirmar la menopausia.
16. Las mujeres no deben estar amamantando al momento de la inscripción hasta al menos 90 días después de la última dosis de durvalumab
17. Los pacientes varones deben aceptar no donar esperma durante el estudio hasta al menos 90 días después de la última dosis de durvalumab.

Criterio de exclusión:

1. Evidencia de sospecha de ganglio(s) linfático(s) metastásico(s) (definido como una medición del eje corto de ≥10 mm según una tomografía computarizada o una resonancia magnética con contraste intravenoso) y/o exploración PET-CT
2. TCC/UC extravesical que invade la pared pélvica y/o abdominal por cáncer de vejiga (T4b)
3. TCC/UC metastásico a distancia
4. Primario no vesical (es decir, uréter, uretra o pelvis renal) TCC/UC
5. Tumor(es) inoperable(s) con fijación a la pared pélvica en el examen clínico
6. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos que requieran el uso de agentes inmunosupresores. También se excluyen los pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de células madre.
7. Neoplasias malignas distintas de TCC/UC dentro de los 5 años anteriores al ciclo 1, día 1, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y tratadas con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ del cuello uterino, basal o cáncer de piel de células escamosas, o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa y ausencia de recidiva del antígeno prostático específico (PSA) o cáncer de próstata incidental (puntuación de Gleason ≤ 3 + 4 y PSA < 10 ng/ml sometidos a vigilancia activa y sin tratamiento previo).

8. Cualquier historial de enfermedad autoinmune o trastorno del tejido conectivo que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , esclerosis múltiple, vasculitis, glomerulonefritis o esclerodermia.

   a) Las siguientes son excepciones a este criterio: i) Pacientes con vitíligo o alopecia ii) Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo de tiroides iii) Cualquier afección crónica de la piel que no requiera terapia sistémica iv) Pacientes con celiaquía la enfermedad controlada solo con la dieta puede incluirse después de consultar con el patrocinador del estudio y el monitor médico v) Los pacientes sin enfermedad autoinmune activa en los últimos 5 años pueden incluirse después de consultar con el patrocinador del estudio y el monitor médico

9. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie [HBsAg] del virus de la hepatitis B [VHB]), hepatitis C, o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.

10. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

    a) Los pacientes con toxicidad irreversible que no se prevea razonablemente que se agraven con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de discutirlo con el patrocinador del estudio/monitor médico.

11. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática
12. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
13. Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que podría afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluida la enfermedad hepática significativa (como cirrosis, trastorno convulsivo mayor no controlado)
14. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (Clase II o mayor), infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, arritmias inestables o angina inestable.
15. Infecciones graves en las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
16. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas previas a la inscripción o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio que no sea para el diagnóstico.
17. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
18. Hipersensibilidad conocida o alergia a biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de durvalumab
19. Antecedentes de cualquier enfermedad que comprometa significativamente la capacidad del paciente para recibir radiación o cualquier motivo que impida que un paciente reciba la radioterapia administrada por este diseño de estudio.

20. Tratamiento sistémico previo para TCC/UC

    a) Quimioterapia o inmunoterapia intravesical local previa (p. BCG) está permitido si se completa al menos 6 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio

21. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
22. Exposición previa a terapia inmunomediada (con exclusión de Bacillus-Calmette Guerin [BCG]), incluidos, entre otros, otros anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 anticuerpos

23. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP.

    Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.

24. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
    2. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
25. Tratamiento previo de radioterapia pélvica
26. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
27. Inscripción simultánea en otro estudio clínico a menos que no sea de intervención o durante el período de seguimiento de un estudio de intervención