Promieniowanie i immunoterapia durwalumabem jako leczenie neoadjuwantowe MIBC (RADIANT)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent chce i jest w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę
2. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu
3. Wiek ≥ 18 lat
4. Masa ciała >30 kg.

5. Potwierdzony histopatologicznie rak z komórek przejściowych/rak urotelialny (TCC/UC).

   1. Kwalifikują się pacjenci z mieszanymi histologiami komórek przejściowych/nie przejściowych (gruczolakorak, płaskonabłonkowy) lub wariantami histologii przejściowych (np. mikrobrodawkowaty, plazmacytoidalny, sarkomatoidalny, wariant zagnieżdżony, limfoepitelioidalny, wariant zagnieżdżony).
   2. Pacjenci z czystymi wariantami histologicznymi komórek nieprzejściowych i/lub dowolnym składnikiem histologii drobnokomórkowej nie kwalifikują się.
6. Stopień zaawansowania klinicznego T2-T4a N0 M0 TCC/UC, oceniany za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego i/lub PET (zgodnie ze standardowymi lokalnymi praktykami obrazowania) w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.
7. Sprawny i przygotowany do cystektomii (zgodnie z lokalnymi wytycznymi).

8. Niekwalifikujący się do neoadiuwantowej chemioterapii opartej na cisplatynie LUB pacjent odmawia przyjęcia neoadiuwantowej chemioterapii opartej na cisplatynie

   a) Zakaz kwalifikowania do chemioterapii obejmuje: i) Zła czynność nerek (GFR < 50 ml/min) ii) Zły stan sprawności (ECOG PS ≥ 2) iii) Istotna neuropatia (stopień ≥2) iv) Istotna (stopień ≥2) utrata słuchu v) niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) LUB b) odmowa przyjęcia neoadiuwantowego schematu cisplatyny jest udokumentowana konsultacją z lekarzem onkologiem

9. Uznany przez badacza za zdolnego z medycznego punktu widzenia (w momencie rejestracji) do:

   1. Radioterapia miednicy
   2. Immunoterapia durwalumabem
   3. Radykalna cystektomia
10. Reprezentatywne próbki guza utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) (preferowane bloczki) lub co najmniej 15 niebarwionych szkiełek wraz z powiązanym raportem histopatologicznym
11. Stan wydajności ECOG 0-1

12. Odpowiednie testy hematologiczne i czynnościowe narządów końcowych.

    1. Hemoglobina ≥9,0 g/dl
    2. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5×109/l
    3. Liczba płytek krwi ≥100×109/l
    4. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN).

    i) Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta, którzy zostaną dopuszczeni po uzgodnieniu ze sponsorem badania/monitorem medycznym.

    e) Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3,0 × GGN f) CrCl >40 ml/min obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta (przy użyciu rzeczywistej masy ciała) lub zmierzony poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu oznaczenia. W przypadkach, w których wykonywane są obie metody, do określenia kwalifikowalności zostanie wykorzystana zmierzona 24-godzinna zbiórka moczu, pod warunkiem, że przeprowadzono odpowiednią zbiórkę.

13. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni w momencie rejestracji
14. Pacjenci w wieku rozrodczym/potencjalni rozrodczy powinni stosować wysoce skuteczne metody kontroli urodzeń, określone przez badacza, w okresie leczenia w ramach badania oraz przez okres co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu. Wysoce skuteczną metodą kontroli urodzeń (zgodnie z definicją w sekcji 8.7.2) są metody, które powodują niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo.
15. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (lub moczu) w czasie badania przesiewowego. WOCBP definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii, obustronnej resekcji jajników lub obustronnej salpingektomii) i nie jest po menopauzie. Menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku powyżej 45 lat, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę.
16. Kobiety nie mogą karmić piersią w momencie włączenia do badania przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu
17. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia podczas badania przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu

Kryteria wyłączenia:

1. Dowody na podejrzenie przerzutów do węzłów chłonnych (zdefiniowane jako pomiar w osi krótkiej ≥10 mm zgodnie z tomografią komputerową lub rezonansem magnetycznym ze wzmocnieniem dożylnym) i/lub badaniem PET-CT
2. Pozapęcherzowe TCC/UC naciekające ściany miednicy i/lub jamy brzusznej w przypadku raka pęcherza moczowego (T4b)
3. TCC/UC z odległymi przerzutami
4. Pierwotne pozapęcherzowe (tj. moczowód, cewka moczowa lub miedniczka nerkowa) TCC/UC
5. Nieoperacyjny guz(y) z przyczepieniem do ściany miednicy w badaniu klinicznym
6. Historia allogenicznych przeszczepów narządów wymagających stosowania leków immunosupresyjnych. Wykluczeni są również pacjenci po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych w wywiadzie.
7. Nowotwory złośliwe inne niż TCC/UC występujące w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu i leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy skóry lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub zlokalizowany rak gruczołu krokowego leczony z zamiarem wyleczenia i przy braku nawrotu swoistego antygenu gruczołu krokowego (PSA) lub przypadkowy rak gruczołu krokowego (wskaźnik Gleasona ≤ 3 + 4 i PSA < 10 ng/ml poddawanych aktywnemu nadzorowi i leczeniu nieleczonych).

8. Każda choroba autoimmunologiczna lub choroba tkanki łącznej w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré , stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń, zapalenie kłębuszków nerkowych lub twardzina skóry.

   a) Wyjątki od tego kryterium stanowią: i) Pacjenci z bielactwem lub łysieniem ii) Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po alloplastyce tarczycy iii) Każda przewlekła choroba skóry niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego iv) Pacjenci z celiakią choroba kontrolowana samą dietą może zostać włączona po konsultacji ze sponsorem badania i monitorem medycznym v) Pacjenci bez aktywnej choroby autoimmunologicznej w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni po konsultacji ze sponsorem badania i monitorem medycznym

9. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV] [HBsAg]), wirusowe zapalenie wątroby typu C, lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała przeciwko HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy daje ujemny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.

10. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

    a) Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po omówieniu ze sponsorem badania/monitorem medycznym.

11. Historia idiopatycznego włóknienia płuc
12. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
13. Dowody na istotną niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która może mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, w tym istotną chorobę wątroby (taką jak marskość, niekontrolowane duże zaburzenie napadowe)
14. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa.
15. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
16. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania innego niż w celu postawienia diagnozy.
17. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
18. Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu durwalumabu
19. Historia jakiejkolwiek choroby lub choroby, która mogłaby znacząco zagrozić zdolności pacjenta do otrzymywania promieniowania lub jakikolwiek powód, który wykluczałby pacjenta z radioterapii zgodnie z tym projektem badania

20. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe TCC/UC

    a) Wcześniejsza miejscowa dopęcherzowa chemioterapia lub immunoterapia (np. BCG) jest dozwolone, jeśli zostało zakończone co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

21. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza) jest dopuszczalne.
22. Wcześniejsza ekspozycja na terapię immunologiczną (z wyłączeniem Bacillus-Calmette Guerin [BCG]), w tym między innymi inne anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 przeciwciała.

23. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP.

    Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni do badania, nie powinni otrzymywać żywych szczepionek podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.

24. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
25. Wcześniejsza radioterapia miednicy
26. Leczenie jakimkolwiek innym środkiem badanym lub udział w innym badaniu klinicznym o charakterze terapeutycznym w ciągu 28 dni przed włączeniem
27. Równoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to badanie nieinterwencyjne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego