Erytropoietiinihoito subaraknoidisen verenvuodon hoitoon

TAUSTA:

1. Viivästynyt iskemiavaje subarachnoidaalisessa verenvuodossa

   Seitsemäntuhatta potilasta kärsii SAH:sta vuosittain Yhdistyneessä kuningaskunnassa, ja nuoret aikuiset (<55-vuotiaat) kärsivät yhtä lailla. Aivojen vasospasmi ja siihen liittyvä aivoiskemia ovat tärkeimmät syyt viivästyneeseen sairastumiseen ja kuolleisuuteen potilailla, jotka selvisivät alkuperäisestä SAH-jaksosta. Aiemmat tutkimukset ovat paljastaneet, että välitön alhainen aivoverenvirtaus (CBF) liittyy SAH:iin, erityisesti koomassa. Kuitenkin paremman asteen potilailla alhainen CBF on usein viivästynyt ja siihen liittyy aivojen vasospasmi [Knuckey 1985]. Vasospasmi edeltää usein DID:n puhkeamista, joka esiintyy tavallisesti toisella viikolla SAH:n jälkeen [Knuckey 1985]. Automaattinen säätely on saavutetuin refleksimekanismi, ja se heijastaa aivojen verisuonten luontaista kykyä laajentua yritettäessä ylläpitää jatkuvaa CBF:tä aivojen huonon perfuusion edessä. SAH:n jälkeen autosäätelyn heikkeneminen vaikuttaa ennusteeseen [Lam 2000]. Autoregulaation päivittäinen arviointi voi todellakin auttaa tunnistamaan potilaat, joilla on suuri kliinisen huononemisen riski [Smielewski 1997].

   Autoregulaatio voidaan mitata kätevästi ei-invasiivisesti sängyn vierestä käyttämällä transkraniaalista Doppleria (TCD). Keskimmäisen aivovaltimon virtausnopeuksien (FV) suorat mittaukset ennustavat DID:tä; kohonnut keskimääräinen FV (> 120 cm/s) ja lisääntynyt mFV:n suhde MCA:n ja ekstrakraniaalisen sisäisen kaulavaltimon (ICA) välillä (Lindegaard-suhde >3), mikä liittyy aivovasospasmiin ja haittatapahtumien lisääntymiseen [Lindegaard 1988]. FV:n nopea nousu ajan myötä on myös ennustavaa, samoin kuin FV:n ja spontaanien verenpaineen muutosten välinen suhde (korrelaatioindeksi Mx) [Czosnyka 2000].

   Epänormaalin aivoverenkierron hemodynamiikan kehittyneempään mittaukseen sisältyy transient hyperaemic vaste testi (THRT) [Giller 1991]. Tätä käytetään rutiininomaisesti osastollamme, jossa olemme osoittaneet yhteyden epänormaalin THRT:n ja kliinisen lopputuloksen välillä SAH:n jälkeen [Lam 2000]. THRT arvioi FV-vasteen manuaaliselle kaulavaltimon kompressiolle (kuva 1), ja se voidaan toistaa muutaman minuutin sisällä, mikä tarjoaa luotettavan ja helposti saatavilla olevan menetelmän autoregulaation arvioimiseen. Kun THRT:tä käytetään saman potilaan päivittäisiin arviointeihin, tämä testi voi tarjota arvokkaan monitorin autoregulaation peräkkäisistä muutoksista.

2. Autoregulaatio SAH:n jälkeen

   Autoregulaatio on usein heikentynyt SAH:n jälkeen, jopa potilailla, joiden kliininen aste on hyvä [Voldby 1985]. Epänormaali THRT-vaste kehittyy yleensä joko varhain päivinä 0–3 (ensisijainen) tai myöhään noin 7.–14. päivänä (toissijainen) ensimmäisen verenvuodon jälkeen. Primaariset poikkeavuudet THRT:ssä ovat paljon yleisempiä huono-asteisilla potilailla, kun taas toissijaisia ​​poikkeavuuksia esiintyy useammin alun perin hyvälaatuisilla potilailla, joille myöhemmin kehittyy DID:n merkkejä kliinisen pahenemisen myötä [Ratsep 2002]. Autoregulaation rutiini ja päivittäinen arviointi TCD:llä auttaa tunnistamaan potilaat, joilla on suurempi DID-riski. Tämä viive epänormaalin autosäätelyvasteen kehittymisessä paremman luokan potilailla tarjoaa mahdollisuuden ottaa käyttöön varhaisia ​​hoitostrategioita, jotka on suunniteltu tasoittamaan mahdollisesti haitallisia vaikutuksia. Itse asiassa plasmalaajennuksen rutiinikäyttö on jo otettu käyttöön tätä tarkoitusta silmällä pitäen [Origitano 1990].

3. Terapeuttinen mahdollisuus; miksi rekombinantti ihmisen erytropoietiini?

Viime aikoina huomiota on kiinnitetty neuroprotektiivisten ominaisuuksien omaavien endogeenisten aivoproteiinien mahdollisiin terapeuttisiin rooleihin. Tämä hermostoa suojaava lähestymistapa erytropoietiinin (EPO) käyttöön tähtää suojaamaan mahdollisesti elinkelpoista aivokudosta apoptoosilta [Ehrenreich 2002]. EPO, 34 kDa:n hydrofobinen sialoglykoproteiini, on vastuussa sitoutuneiden erytroidisten progenitorisolujen eloonjäämisestä, lisääntymisestä ja erilaistumisesta. Sitä tuottavat sikiön maksa ja aikuisen munuaiset, mikä kiihtyy hypoksian aikana [Lacombe 1999]. Koska esimuodostettua EPO-varastoa ei ole, EPO-geenin transkription säätelyyn liittyy monimutkaisia ​​vuorovaikutuksia hypoksian aiheuttaman tekijän 1 (HIF-1) kanssa, transkriptiotekijä, joka aktivoituu hypoksian, hypoglykemian ja kohtausten aikana [Lacombe 1999] .

EPO-reseptorilla (EPO-R), kuten muillakin hematopoieettisten reseptorien perheen jäsenillä, ei ole endogeenistä tyrosiinikinaasiaktiivisuutta. Sen läheinen yhteys Jak2-tyrosiinikinaasiin voi kuitenkin indusoida nopean tyrosiinifosforylaation useissa proteiineissa [Lacombe 1999]. Hypoksia voi indusoida lisääntyneen EPO-R:n ilmentymisen, mikä puolestaan ​​aiheuttaa lisääntynyttä herkkyyttä EPO:lle [Chin 2000].

Sekä EPO että EPO-R ovat kaikkialla jakautuneita hermokudoksissa [Digicaylioglu 1995]. Suurempia verisuonia lukuun ottamatta EPO-R on runsaasti jakautunut astrosyytteihin, hermosoluihin ja aivojen kapillaarien endoteeliin [Marti 1996, Yamaji 1996, Bernaudin 1999, Brines 2000]. Immunohistokemia osoittaa, että nämä EPO-R:n jakaumat ovat yhdenmukaisia ​​veri-aivoesteen (BBB) ​​anatomisen sijainnin kanssa [Brines 2000]. Tällainen EPO-R:n tiivistynyt jakautuminen aivokapillaareissa ja niiden ympärillä viittaa siihen, että pieni määrä EPO:ta riittää välittämään keskushermoston fysiologista toimintaa [Chin 2000]. Astrosyyttien ja neuronien lisääntynyt EPO:n tuotanto vasteena hypoksialle ja anemialle vastaa sitä, mitä tapahtuu munuaisissa ja maksassa [Masuda 1994]. Siten hypoksian aikana EPO vaikuttaa suoraan aivokapillaarien endoteelisoluihin angiogeenisenä tekijänä astrosyyteistä tulevan parakriinisen mekanismin ja munuaisten endokriinisen mekanismin kautta [Digicaylioglu 1995].

EPO suojaa hermokudosta kaikissa olosuhteissa, joille on ominaista suhteellinen ATP:n puute [Brine 2000]. Tämä hermostoa suojaava vaikutus saavutetaan useilla mekanismeilla.

1. EPO voi indusoida useiden glykolyyttisten entsyymien ilmentymistä, mikä ohjaa uudelleen energia-aineenvaihduntaa edistämään eloonjäämistä hapenpuutteen aikana [Digicaylioglu 1995].
2. Aivoiskemian aikana N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptorivälitteinen glutamaattitoksisuus on tärkein hermosolujen kuoleman syy [Morishita 1997]. Glutamaattimyrkyllisyys on osittain typpioksidin (NO) välittämä. EPO lisää antioksidanttientsyymien ilmentymistä transkription tasolla verisuonten sileissä lihassoluissa [Kusano 1999] ja voi mahdollisesti suojata hermosoluja NO:ta tuottavilta aineilta [Sakanaka 1998]. Lisäksi EPO voi tukahduttaa glutamaatin indusoiman Ca2+-pitoisuuden kasvun ja typpioksidin (NO) aiheuttaman apoptoosin [Morishita 1997].

EPO:n on osoitettu tarjoavan neurotrofisia [Konishi 1993] ja angiogeenisia vaikutuksia [Yamaji 1996], ja sillä on potentiaalia hermoston regeneraatioon [Siren 2001]. Nämä vaikutukset ovat annoksesta riippuvaisia ​​eivätkä liity hermokasvutekijään (NGF) [Konoshi Y 1993]. EPO:n ja EPO-R:n jakaumat vastaavat aivoiskemian/infarktin histopatologisten muutosten järjestystä. Akuutissa hypoksiassa (sydänpysähdys) EPO:n voimakas immunoreaktiivisuus löytyy verisuonten endoteelistä, kun taas EPOR ekspressoituu voimakkaasti neuroneissa [Siren 2001]. Aivoiskemian jälkeen EPO:lla on tärkeä rooli angiogeneesissä ja gliareaktiossa. EPO-immunoreaktiivisuus ilmenee endoteelissä, intravaskulaarisissa tulehdussoluissa ja penumbran hermosoluissa. Myös EPO-R ilmentyy hermosoluissa, astrosyyteissä ja endoteelisoluissa [Bernaudin 1999, Siren 2001]. Koska EPO-R:n ilmentyminen edeltää EPO-synteesin ylössäätelyä [Bernaudin 1999], herkkyys EPO:lle kasvaa [Chin 2000]. Sitä vastoin näitä muutoksia ei voida havaita ei-iskeemisessä aivokuoressa [Bernaudin 1999], mikä osoittaa EPO:n lisääntyneen potentiaalin toimia paikoissa, joissa hermosolut ovat vaarassa [Siren 2001]. Suojaamalla endoteelisoluja apoptoosilta EPO voi lisätä aivojen verenkiertoa, parantaa penumbran mikroverenkiertoa ja parantaa kudosten hapetusta angiogeneesin avulla, mikä vähentää merkittävästi infarktin tilavuutta [Bernaudin 1999, Siren 2001]. Tämä angiogeneesi vastaa havaintoa, että hypoksisissa olosuhteissa, kuten altistuminen korkeille korkeuksille, aivot lisäävät keskimääräistä mikrovaskulaarista tiheyttä [Lamanna JC 1992]. Vanhoissa infarkteissa EPO ja EPO-R ilmentyvät voimakkaasti reaktiivisissa astrosyyteissä. Siten EPO-järjestelmä voi osallistua korjausprosessiin [Siren 2001]. Astrosyyttien jatkuva EPO-tuotannon lisääntyminen aivohalvauksen jälkeen tarjoaa myös nopeasti saatavilla olevia EPO-lähteitä, jotta hermosolut sietävät paremmin iskemiaa [Siren 2001]. Nämä endogeeniset neuroprotektiiviset mekanismit eivät riitä selviytymään akuuteista vammoista, koska vakava iskeeminen vamma voi kuluttaa aivojen EPO/EPO-R neuroprotektiivisen kapasiteetin tai de novo -synteesin latenssi on liian pitkä. EPO:n kliininen käyttö tulisi antaa nopeasti lisähermosuojan aikaansaamiseksi [Brines 2000].

Epoetiini beeta on yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettu 165 aa glykoproteiini, joka sisältää eristetyn ihmisen EPO:n identtisen aminohapposekvenssin ja jolla on sama biologinen aktiivisuus. Se on samanlainen kuin endogeeninen EPO, lukuun ottamatta pieniä eroja 4 hiilihydraattiketjun rakenteessa. [Brine 2000] Ihmisen rekombinantti-EPO:ta on käytetty laajalti krooniseen munuaisten vajaatoimintaan, HIV-infektioon, syöpään ja kirurgiaan liittyvän anemian hoidossa, ja sillä on erinomainen turvallisuustieto laajassa kliinisessä käytännössä.

4. Miksi 90 000 IU Epoetin betaa?

Epoetiini beetan turvallisuus ja teho akuutin aivohalvauksen (8 tunnin sisällä) hoidossa ihmisillä on vahvistettu kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa käytetään suuria annoksia suonensisäisesti epoetiini beeta (3 3000 IU/50 ml/ 30 minuuttia/päivä, kolme päivää, kumulatiivinen annos 100 000 IU) [Ehrenreich 2002]. Tässä tutkimuksessa ei havaittu muutoksia verenpaineessa, hematokriitissä, hemoglobiinissa ja punasolujen määrässä [Ehrenreich 2002]. Vain retikulosyyttien määrä kasvaa 29,2 ± 10,0 % 4. päivänä viimeisen EPO-annoksen jälkeen [Ehrenreich 2002]. Tämä EPO:n systeeminen anto on myös johtanut 60-100-kertaiseen CSF-tasojen nousuun, eikä se vaadi veri-aivoesteen (BBB) ​​hajoamista [Ehrenreich 2002]. EPO:lla hoidetuilla potilailla seerumin S100 (reaktiivisten astrosyyttien ja aivosolukalvon kalvon eheyden toiminnallisten häiriöiden erittämänä) nousu on pienempi ja aikaisempi, minkä jälkeen ne palaavat normaalirajoihin nopeammin kuin lumelääke [Ehrenreich 2002]. Tämä seerumin S100:n aikaisempi palautuminen normaalille tasolle viittaa siihen, että tulehdusprosessit ja/tai BBB:n eheys voidaan parantaa nopeammin systeemisellä EPO-hoidolla [Ehrenreich 2002]. Edullinen vaikutus aivohalvauspotilaisiin jatkuu 30 päivän ajan, erityisesti niillä, joilla on kohtalainen tai vaikea aivohalvaus [Ehrenreich 2002].

Aktivoimalla endoteelin EPO-reseptoreita, kiertävä EPO voi aiheuttaa tulehdusreittejä aivovaltimoissa ja heikentää SAH:n aiheuttamaa vasospasmia. In vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että EPO:n systeeminen antaminen (i.p. 1000 yksikköä/kg) välittömästi SAH:n jälkeen voi parantaa eloonjäämistä ja motorisia toimintoja [Buemi 2000]. EPO:n systeemisellä antamisella on se etu, että se on yleisesti saatavilla koko aivojen kapillaarin endoteelille, toisin kuin intraventrikulaarinen injektio, joka on erittäin paikallinen ja ei ole käytännöllinen kliinisissä olosuhteissa [Brines 2000]. Koska EPO:n pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä on riippumaton seerumin tasosta ja BBB-häiriön laajuudesta potilailla, jotka kärsivät aneurysmaalisesta SAH:sta, EPO:ta CSF:ssä tuottavat pääasiassa aivot, jotta se vastaa tarpeitaan [Springborg 2003]. Siksi endoteelin EPO-R:n varhainen aktivointi voi olla mahdollinen terapeuttinen strategia, mikä on itse asiassa todistettu S100-proteiinin vähenemisellä CSF:ssä (aivovaurion merkkiaine) ja aivojen autoregulaation palautumisella (vähintään 48 tunnin ajan). rekombinantin ihmisen EPO:n systeemisen annon jälkeen [Springborg 2002]. Siksi 90 000 Iuof epoetiini beetaa käytetään saavuttamaan maksimaaliset vaikutukset CBF:hen ja autosäätelyyn näillä tutkittavilla SAH-potilailla.

KYSYMYKSIÄ VASTATAVAT:

Haluamme käsitellä seuraavia hypoteeseja SAH-potilaille:

1. Systeeminen epoetiini beetalla (90 000 IU) on turvallista SAH:n jälkeen
2. Systeeminen epoetiini beetahoito vähentää epänormaalin FV:n ja aivojen autoregulaation ilmaantuvuutta SAH:n jälkeen.
3. Systeeminen epoetiini beetahoito vähentää SAH:n jälkeisen akuutin neurologisen heikkenemisen ilmaantuvuutta. Jos ensisijaiset päätetapahtumat paranevat epoetiini beeta -hoidolla, tietoja käytetään teholaskelman laatimiseen faasin III kliinisen tulostutkimuksen suunnittelua varten. Arvioimme kuitenkin kliinisen tuloksen tutkimuksen lopussa ja kotiutuksen yhteydessä havaitaksemme mahdolliset haitalliset vaikutukset EPO-hoidon jälkeen.

Satunnaistusmenettely:

Tietoisen suostumuksen jälkeen potilaat, joilla on angiografiapositiivinen aneurisma SAH, satunnaistetaan saamaan joko suonensisäistä epoetiini beeta 30 000 IU tai lumelääkettä (0,9 % suolaliuosta) 50 ml/30 min kolme kertaa ensimmäisen viikon aikana SAH:n jälkeen (kokonaisannos 90 000 IU). Jokaisen ryhmän lukumäärä on 40. Sokkoutumista varten apteekin valmistusyksikkö (PMU) valmistaa ja numeroi identtiset injektiopullot, jotka sisältävät joko suolaliuosta (0,9 % NaCl) tai suolaliuokseen liuotettua epoetiini beetaa. Injektiopullot jaetaan satunnaisesti potilaille ilmoittautumisen yhteydessä siten, että kunkin injektiopullon sisältö on vain PMU:n tiedossa. Kokeilulääkitys aloitetaan mahdollisimman pian 72 tunnin sisällä ikuksesta. Koska noin 70 % aneurysmista hoidetaan avoimella leikkaamalla ja loput endovaskulaarisilla kierukoilla, emme pidä hoitomenetelmää kontaminoivana tekijänä, mutta se sisällytetään lopulliseen analyysiin. Syyllisen aneurysman sijainnin, koon ja morfologian ei uskota vaikuttavan tuloksiin laitoksessamme.

Satunnaistamisen ja koehoidon aloittamisen jälkeen jokaisen potilaan kliininen hoito on rutiinia. Valtimoverenpainetta seurataan jatkuvasti (Finapress tai säteittäisen valtimolinjan kautta).

Turvallisuus:

Täysi verisolujen määrä, retikulosyyttien määrä, veren viskositeetti, hyytymisprofiili, seerumin biokemia, seerumin rautatasot ja C-reaktiivinen proteiini (CRP) tarkistetaan vastaanottohetkellä kliinisenä rutiinina. Vaikka EPO:lla on vaikutuksia erytropoieesiin ja trombopoieesiin, siihen liittyvää heikkenemistä tai haittavaikutuksia ei ole havaittu lyhytaikaisessa hoidossa [Ehrenreich 2002]. Mahdollisten poikkeavuuksien ilmetessä koelääkkeen käyttö kuitenkin lopetetaan ja turvallisuuskomitealle ilmoitetaan asiasta. Turvallisuuskomitea (joen puheenjohtajana toimii neuvonantajanefrologi tohtori Ken Smith) tarkastaa turvallisuustiedot kuukausittain tai, jos huolenaiheita ilmenee, potilaskohtaisesti.

Ensisijaiset tulosmittaukset: Vasospasmi ja poikkeavuudet AR:ssa:

Tutkimuspotilaita tutkitaan päivittäin TCD:llä (DWL, Saksa) käyttämällä 2 MHz:n anturia, joka on asennettu tarkoituksenmukaiseen päärunkoon kahden viikon ajan SAH-iktuksen jälkeen. Yksi käyttäjä (MT) tallentaa systolisen, diastolisen ja keskimääräisen FV:n (transtemporaalinen). Vasospasmi määritellään keskimääräiseksi FV:ksi > 120 cm/s ja Lindegaardin suhteeksi >3 [Lindegaard 1988]. Keskimääräisen FV:n ja spontaanien ABP-muutosten välinen regressioindeksi (Mx) lasketaan. Suoritetaan kaksi kaulavaltimon puristusta, jotka kestävät 5 sekuntia. Hyväksyttävän THRT:n kriteerit sisältävät keskimmäisen aivovaltimon FV:n äkillisen laskun kompression alkaessa, vakaan TCD-signaalin kompression aikana ja FV:n vähintään 30 %:n laskun ilman verenpaineen epävakautta [Smielewski 1997]. THRT-suhde (THRR) lasketaan kaavalla: THRR = FVs (hyperemia) / FVs (perustaso), jossa FV tarkoittaa systolista FV:tä (kuva 1). THRR luokitellaan normaaliksi (≥1,10) tai heikentyneeksi (<1,10), ja se toistetaan 2 minuutin kuluttua. Kahden testin keskiarvo kirjataan. THRT-vasteeseen liittyviä laatukysymyksiä on arvioitu laajasti tässä laboratoriossa [Smielewski 1997].

Toissijaiset päätetapahtumat: DID:n kehittäminen:

Jokaisen potilaan kliinistä etenemistä seurataan päivittäin. Fokaalisen neurologisen alijäämän kehittyminen ja/tai Glasgow'n kooma-asteikon lasku 2 pisteellä tai enemmän vasospasmin jälkeen ovat kriteereitä määriteltäessä DID-jaksoa [Pickard 1989]. Muut tekijät, jotka voivat vaikuttaa tietoisuuteen, mukaan lukien systeeminen infektio ja keskushermoston infektio, kirjataan loppuanalyysiä varten. Kliiniset tulokset arvioidaan tutkimuksen lopussa ja kotiutuksen yhteydessä. Sairaalahoidon ja NCCU-hoidon kestoa noudatetaan.

Tilastollinen analyysi:

Analyysi suoritetaan tilastoohjelmistolla STATA (Texas, USA). Tiedot ilmaistaan ​​keskiarvona ± keskihajonta. Monimuuttuja-analyysi suoritetaan vasospasmin ja epänormaalin AR:n ajoituksille, jotka lasketaan päivien lukumääränä SAH-diagnoosin ja vasospasmin ja epänormaalin autoregulaation ensimmäisen havaitsemispäivän välillä niiden muuttujien osalta, joihin todennäköisesti vaikuttaa. niiden esiintyminen: ikä, WFNS-aste, Fisherin arvosana TT-kuvauksissa ja hoitotoimenpiteet, suonensisäinen verenvuoto ja/tai vesipää Cox Proportional Hazards -regressiota käyttämällä. Tuloksen mitta on hazards ratio (HR), joka ilmaisee vasospasmin tai epänormaalin autosäätelyn todennäköisyyden tietyssä kategoriassa verrattuna plaseboryhmään. EPO-hoitoon liittyvät muuttujat (hematokriitti, punasolujen määrä, retikulosyyttimäärä, trombosyyttimäärä, seerumin rautatasot ja viskositeetti) kerätään. Kunkin muuttujan aiheuttaman istuvuuden paranemisen tilastollinen merkitsevyys testataan 5 %:n tasolla todennäköisyyssuhdetestillä. Lineaarisesta trendistä (yksi vapausaste) poikkeamista koskevaa testiä käytettiin arvioimaan mahdollista lineaarista trendiä tietyissä kategorisissa muuttujissa. Jokaisen potilaan päivittäisistä tuloksista lasketaan myös keskiarvo potilassuuntautuneen tietokannan tuottamiseksi, joka täyttää lineaarisen regression riippumattomuusoletuksen. Parametrien päivittäiset vaihtelut lasketaan keskihajonnalla jaettuna kunkin potilaan kaikkien tutkimusten keskiarvolla.

Tehoanalyysi:

Aiemmat havaintomme osoittavat, että vasospasmia ja epänormaalia THRT:tä esiintyy 64 %:lla SAH-potilaista ja 90 %:lla potilaista. Jotta voidaan osoittaa vasospasmin tai epänormaalin autosäätelyn keston lyheneminen 50 % teholla 80 % ja merkitsevyystasolla 5 %, vaadimme 80 potilaan tutkimuksia. Tällä potilaiden määrällä on myös 83 %:n mahdollisuus osoittaa 50 %:n väheneminen kliinisen DID:n ilmaantuvuudessa kahden ensimmäisen viikon aikana iktuksen jälkeen. Tutkimuksella ei ole voimaa osoittaa kliinisten päätepisteiden vähenemistä, vaikka suuntauksia etsitään mahdollisten haittavaikutusten tunnistamiseksi.

YKSITYISKOHTAISET ONGELMAT, JOTKA VOIDAAN ENNAKKOA

1. Potilaiden rekrytointi:

   Addenbrookesin neurokirurgisessa yksikössä hoidetaan 80 aneurysmaista SAH-potilasta vuodessa. Aiemmat tutkimukset yksikössämme ovat osoittaneet korkeaa varmuutta, ja olimme suurin osallistuja International Hypothermia for Aneurysm Surgery Trial (IHAST) -tutkimukseen. Emme näe vaikeuksia rekrytoinnin suhteen.

2. Turvallisuus asiat:

   Suuren suonensisäisen epoetiini beetan (100 000 IU) käytön turvallisuus ja tehokkuus ihmisen akuutin aivohalvauksen hoidossa (8 tunnin sisällä) on vahvistettu [Ehrenreich 2002]. EPO:n terapeuttinen marginaali on hyvin laaja. Jopa erittäin korkeilla seerumitasoilla ei ole havaittu haittavaikutuksia [NeoRecormon-tietolehti, Roche].

3. AR:n arviointi TCD:llä:

THRT-arvioinnin laadunvalvontaan on puututtu voimakkaasti, testin suorittamatta jättäminen on harvinaista [Ratsep 2002]. Merkittävän kaulavaltimon ateroskleroottisen sairauden ilmaantuvuus, joka estää turvallisen kaulavaltimon kompression, on alle 1 % [Lam 2000]. Testi on hyvin siedetty, emmekä tiedä yhtään potilasta, joka olisi aiemmissa tutkimuksissa pyytänyt vetäytyä tutkimuksesta epämukavuuden jne. vuoksi.

TULEVAISUUDEN TUTKIMUS

Tämän vaiheen II tutkimuksen tuloksia käytetään vaiheen III kliinisen tulostutkimuksen suunnittelussa käyttämällä Spontaani intrakraniaalisen verenvuotoryhmän mekanismia. Mahdolliset hyödyt voivat ekstrapoloitua muihin aivoverisuonitiloihin, joissa esiintyy alhaisia ​​CBF-tiloja ja autosäätelyn menetystä (esim. akuutti aivovaskuliitti).