Erythropoetin-Therapie bei Subarachnoidalblutung

HINTERGRUND:

1. Verzögerte Ischämiedefizite bei Subarachnoidalblutung

   Siebentausend Patienten erleiden jedes Jahr im Vereinigten Königreich SAH, wobei junge Erwachsene (<55 Jahre) gleichermaßen betroffen sind. Zerebraler Vasospasmus und damit verbundene zerebrale Ischämie sind die Hauptursachen für verzögerte Morbidität und Mortalität bei Patienten, die die anfängliche SAH-Episode überleben. Frühere Studien haben gezeigt, dass ein sofortiger niedriger zerebraler Blutfluss (CBF) mit SAB einhergeht, insbesondere bei Patienten im Koma. Bei bessergradigen Patienten tritt der niedrige CBF jedoch oft verzögert auf und ist mit zerebralem Vasospasmus verbunden [Knukey 1985]. Vasospasmus geht oft dem Einsetzen von DIS voraus, das gewöhnlich in der 2. Woche nach SAB auftritt [Knukey 1985]. Autoregulation ist der erfolgreichste Reflexmechanismus und spiegelt eine intrinsische Fähigkeit der zerebralen Gefäße wider, sich zu erweitern, um angesichts einer schlechten zerebralen Durchblutung eine konstante CBF aufrechtzuerhalten. Nach SAB beeinflusst eine Beeinträchtigung der Autoregulation die Prognose [Lam 2000]. Tatsächlich kann die tägliche Beurteilung der Autoregulation helfen, Patienten mit hohem Risiko einer klinischen Verschlechterung zu identifizieren [Smielewski 1997].

   Die Autoregulation kann bequem nicht-invasiv vom Krankenbett aus mit transkraniellem Doppler (TCD) gemessen werden. Direkte Messungen der mittleren zerebralen Arterienflussgeschwindigkeiten (FV) sind prädiktiv für DIS; erhöhtes mittleres FV (> 120 cms/s) und erhöhtes Verhältnis von mFV zwischen MCA und extrakranieller A. carotis interna (ICA) (Lindegaard-Verhältnis > 3), was mit zerebralem Vasospasmus und einer höheren Inzidenz von unerwünschten Ereignissen assoziiert ist [Lindegaard 1988]. Der schnelle Anstieg des FV mit der Zeit ist ebenso prädiktiv wie der Zusammenhang zwischen FV und spontanen Blutdruckänderungen (Korrelationsindex Mx) [Czosnyka 2000].

   Ein anspruchsvolleres Maß für abnormale zerebrovaskuläre Hämodynamik beinhaltet den transienten hyperämischen Reaktionstest (THRT) [Giller 1991]. Dies wird routinemäßig in unserer Abteilung verwendet, wo wir einen Zusammenhang zwischen einer anormalen THRT und dem klinischen Ergebnis nach SAB nachgewiesen haben [Lam 2000]. Die THRT bewertet die FV-Reaktion auf eine manuelle Karotiskompression (Abbildung 1) und kann innerhalb weniger Minuten wiederholt werden und bietet eine zuverlässige und leicht zugängliche Methode zur Bewertung der Autoregulation. Wenn THRT für tägliche Beurteilungen desselben Patienten verwendet wird, kann dieser Test eine wertvolle Überwachung sequenzieller Änderungen der Autoregulation darstellen.

2. Autoregulation nach SAH

   Selbst bei Patienten mit gutem klinischen Grad ist die Autoregulation nach SAB häufig beeinträchtigt [Voldby 1985]. Eine abnormale THRT-Reaktion entwickelt sich häufig entweder früh während der Tage 0 bis 3 (primär) oder spät um die Tage 7 bis 14 (sekundär) nach der anfänglichen Blutung. Primäre Anomalien bei THRT sind viel häufiger bei Patienten mit schlechtem Grad, während sekundäre Anomalien häufiger bei Patienten mit anfänglich gutem Grad auftreten, die später Anzeichen einer DIS mit klinischer Verschlechterung entwickeln [Ratsep 2002]. Die routinemäßige und tägliche Beurteilung der Autoregulation mit TCD hilft, Patienten mit einem höheren DIS-Risiko zu identifizieren. Diese Verzögerung in der Entwicklung einer anormalen Autoregulationsreaktion bei bessergradigen Patienten stellt eine Gelegenheit dar, frühe therapeutische Strategien einzuführen, die darauf ausgelegt sind, die potenziell schädlichen Wirkungen auszugleichen. Tatsächlich wird die Plasmaexpansion bereits routinemäßig mit diesem Ziel eingesetzt [Origitano 1990].

3. Therapeutische Möglichkeit; Warum rekombinantes humanes Erythropoietin?

In letzter Zeit wurde die Aufmerksamkeit auf mögliche therapeutische Rollen für endogene Gehirnproteine ​​gerichtet, die neuroprotektive Eigenschaften besitzen. Dieser neuroprotektive Ansatz des Einsatzes von Erythropoetin (EPO) zielt darauf ab, potentiell lebensfähiges Hirngewebe vor Apoptose zu schützen [Ehrenreich 2002]. EPO, ein hydrophobes 34-kDa-Sialoglycoprotein, ist für das Überleben, die Proliferation und die Differenzierung festgesetzter erythroider Vorläuferzellen verantwortlich. Es wird von der fötalen Leber und der erwachsenen Niere produziert, was während einer Hypoxie beschleunigt wird [Lacombe 1999]. Da es keine vorgeformte EPO-Speicherung gibt, beinhaltet die Kontrolle der EPO-Gentranskription daher komplexe Wechselwirkungen mit dem Hypoxie-induzierbaren Faktor 1 (HIF-1), einem Transkriptionsfaktor, der während Hypoxie, Hypoglykämie und Krampfanfällen aktiviert wird [Lacombe 1999] .

Der EPO-Rezeptor (EPO-R) besitzt wie andere Mitglieder der Familie der hämatopoetischen Rezeptoren keine endogene Tyrosinkinase-Aktivität. Seine enge Assoziation mit der Jak2-Tyrosinkinase kann jedoch eine schnelle Tyrosinphosphorylierung an einer Reihe von Proteinen induzieren [Lacombe 1999]. Hypoxie kann eine erhöhte EPO-R-Expression induzieren, was wiederum eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber EPO verursacht [Chin 2000].

Sowohl EPO als auch EPO-R sind ubiquitär in neuralen Geweben verteilt [Digicaylioglu 1995]. Außer in größeren Gefäßen ist EPO-R reichlich in Astrozyten, Neuronen und zerebralen kapillaren Endothelien verteilt [Marti 1996, Yamaji 1996, Bernaudin 1999, Brines 2000]. Die Immunhistochemie zeigt, dass diese Verteilungen von EPO-R mit der anatomischen Lage der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​übereinstimmen [Brines 2000]. Eine solche kondensierte Verteilung von EPO-R innerhalb und um die zerebralen Kapillaren impliziert, dass eine geringe Menge an EPO ausreicht, um die physiologische Funktion im Zentralnervensystem zu vermitteln [Chin 2000]. Die erhöhte Produktion von EPO als Reaktion auf Hypoxie und Anämie durch Astrozyten und Neuronen entspricht derjenigen, die in Niere und Leber auftritt [Masuda 1994]. So wirkt EPO während einer Hypoxie über einen parakrinen Mechanismus der Astrozyten und einen endokrinen Mechanismus der Niere [Digicaylioglu 1995] als angiogener Faktor direkt auf zerebrale Kapillarendothelzellen.

EPO schützt das Nervengewebe unter allen Bedingungen, die durch einen relativen ATP-Mangel gekennzeichnet sind [Brine 2000]. Diese neuroprotektive Wirkung wird durch mehrere Mechanismen erreicht.

1. EPO kann die Expression mehrerer glykolytischer Enzyme induzieren, die den Energiestoffwechsel umlenken, um das Überleben während des Sauerstoffmangels zu begünstigen [Digicaylioglu 1995].
2. Während zerebraler Ischämie ist die N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor-vermittelte Glutamat-Toxizität die Hauptursache für den Tod von Neuronen [Morishita 1997]. Glutamat-Toxizität wird teilweise durch Stickstoffmonoxid (NO) vermittelt. EPO reguliert die Expression antioxidativer Enzyme auf Transkriptionsebene in vaskulären glatten Muskelzellen hoch [Kusano 1999] und kann möglicherweise Neuronen vor NO-erzeugenden Mitteln schützen [Sakanaka 1998]. Darüber hinaus kann EPO den durch Glutamat induzierten Anstieg der Ca2+-Konzentration und die Stickoxid (NO)-induzierte Apoptose unterdrücken [Morishita 1997].

Es wurde gezeigt, dass EPO neurotrophe [Konishi 1993] und angiogene Wirkungen [Yamaji 1996] hat, und es hat das Potenzial zur neuralen Regeneration [Siren 2001]. Diese Wirkungen sind dosisabhängig und stehen in keinem Zusammenhang mit dem Nervenwachstumsfaktor (NGF) [Konoshi Y 1993]. Die Verteilungen von EPO und EPO-R entsprechen der Abfolge histopathologischer Veränderungen bei zerebraler Ischämie/Infarkt. Bei akuter Hypoxie (Herzstillstand) findet sich eine starke Immunreaktivität von EPO im vaskulären Endothel, während EPOR stark in Neuronen exprimiert wird [Siren 2001]. Nach zerebraler Ischämie spielt EPO eine wichtige Rolle bei der Angiogenese und der Gliareaktion. EPO-Immunreaktivität tritt im Endothel, intravaskulären Entzündungszellen und Neuronen des Halbschattens auf. Auch EPO-R wird in Neuronen, Astrozyten und Endothelzellen exprimiert [Bernaudin 1999, Siren 2001]. Da die Expression von EPO-R der Hochregulierung der EPO-Synthese vorangeht [Bernaudin 1999], steigt die Empfindlichkeit gegenüber EPO [Chin 2000]. Im Gegensatz dazu sind diese Veränderungen im nicht-ischämischen Kortex nicht nachweisbar [Bernaudin 1999], was auf ein erhöhtes Potenzial für EPO hinweist, dort zu wirken, wo Neuronen gefährdet sind [Siren 2001]. Durch den Schutz von Endothelzellen vor Apoptose kann EPO den zerebralen Blutfluss erhöhen, die Mikrozirkulation der Penumbra verbessern und die Sauerstoffversorgung des Gewebes durch Angiogenese verbessern, wodurch das Infarktvolumen signifikant reduziert wird [Bernaudin 1999, Siren 2001]. Diese Angiogenese entspricht dem Befund, dass das Gehirn unter hypoxischen Bedingungen, wie beispielsweise bei Exposition in großen Höhen, die mittlere mikrovaskuläre Dichte erhöht [Lamanna JC 1992]. Bei alten Infarkten werden EPO und EPO-R stark in reaktiven Astrozyten exprimiert. Somit kann das EPA-System am Reparaturprozess teilnehmen [Siren 2001]. Die anhaltende Hochregulierung der EPO-Produktion durch Astrozyten nach einem Schlaganfall stellt auch schnell verfügbare EPO-Quellen bereit, um Neuronen Ischämie-toleranter zu machen [Siren 2001]. Diese endogenen neuroprotektiven Mechanismen reichen nicht aus, um mit akuten Verletzungen fertig zu werden, da ein schwerer ischämischer Infarkt die neuroprotektive EPO/EPO-R-Kapazität des Gehirns erschöpfen kann oder die Latenz der de novo-Synthese zu lang ist. Die klinische Anwendung von EPO sollte schnell erfolgen, um eine zusätzliche Neuroprotektion bereitzustellen [Brines 2000].

Epoetin beta ist ein 165-aa-Glykoprotein, das unter Verwendung rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird, das die identische Aminosäuresequenz von isoliertem menschlichem EPO enthält und dieselbe biologische Aktivität besitzt. Es ist dem endogenen EPO ähnlich, abgesehen von geringfügigen Unterschieden im Muster der 4 Kohlenhydratketten. [Brine 2000] Das rekombinante humane EPO wurde weithin zur Behandlung von Anämie verwendet, die mit chronischer Niereninsuffizienz, HIV-Infektion, Krebs und Operationen verbunden ist, und hat eine ausgezeichnete Sicherheitsbilanz in der breiten klinischen Praxis.

4. Warum 90.000 IE Epoetin beta?

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epoetin beta zur Behandlung eines akuten Schlaganfalls (innerhalb von 8 Stunden) beim Menschen wurden in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie bestätigt, in der hochdosiertes intravenöses Epoetin beta (3.3000 IE/50 ml/ 30 min/Tag, drei Tage, mit einer kumulativen Dosis 100.000 IE) [Ehrenreich 2002]. In dieser Studie wurden keine assoziierten Veränderungen von Blutdruck, Hämatokrit, Hämoglobin und Erythrozytenzahl gefunden [Ehrenreich 2002]. Lediglich die Retikulozytenzahl steigt am 4. Tag nach der letzten EPO-Gabe um 29,2 ± 10,0 % an [Ehrenreich 2002]. Auch diese systemische Gabe von EPO hat zu einer 60- bis 100-fachen Erhöhung der Liquorspiegel geführt und erfordert keinen Durchbruch der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​[Ehrenreich 2002]. Patienten, die mit EPO behandelt werden, haben einen niedrigeren und früheren Anstieg von S100 im Serum (sekretiert durch reaktive Astrozyten und funktionelle Störungen der Membranintegrität der Gehirnzellmembran) und kehren danach früher als das Placebo in die normalen Grenzen zurück [Ehrenreich 2002]. Diese frühere Rückkehr des Serum-S100 in Richtung Normalniveau impliziert, dass die Entzündungsprozesse und/oder die BHS-Integrität durch eine systemische EPO-Therapie schneller verbessert werden können [Ehrenreich 2002]. Die positive Wirkung auf Schlaganfallpatienten hält über 30 Tage an, insbesondere bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Schlaganfall [Ehrenreich 2002].

Durch die Aktivierung von endothelialen EPO-Rezeptoren kann das zirkulierende EPO Entzündungswege in zerebralen Arterien angreifen und durch SAH induzierten Vasospasmus abschwächen. In-vivo-Studien haben herausgefunden, dass die systemische Verabreichung von EPO (i. p. 1000 Einheiten/kg) unmittelbar nach SAB das Überleben und die motorischen Funktionen verbessern kann [Buemi 2000]. Die systemische Verabreichung von EPO hat den Vorteil, dass es im Gegensatz zur intraventrikulären Injektion, die stark lokalisiert und in klinischen Umgebungen nicht praktikabel ist, universell für das kapilläre Endothel im gesamten Gehirn verfügbar ist [Brines 2000]. Da die EPO-Konzentration im Liquor unabhängig vom Serumspiegel und dem Ausmaß der BHS-Störung bei Patienten mit aneurysmatischer SAB ist, wird das EPO im Liquor überwiegend vom Gehirn produziert, um seinen Bedarf zu decken [Springborg 2003]. Daher kann eine frühe Aktivierung des endothelialen EPO-R eine potenzielle therapeutische Strategie sein, was tatsächlich durch eine Verringerung des S100-Proteins im Liquor (ein Marker für Hirnschäden) und die Wiederherstellung der zerebralen Autoregulation (für mindestens 48 Stunden) nachgewiesen wurde. nach systemischer Gabe von rekombinantem humanem EPO [Springborg 2002]. Daher werden 90.000 IE Epoetin beta verwendet, um die maximale Wirkung auf CBF und Autoregulation bei diesen zu untersuchenden SAB-Patienten zu erzielen.

FRAGEN ZU BEANTWORTEN:

Wir möchten die folgenden Hypothesen für SAB-Patienten ansprechen:

1. Eine systemische Behandlung mit Epoetin beta (90.000 IE) ist nach einer SAB sicher
2. Die systemische Behandlung mit Epoetin beta reduziert die Inzidenz von abnormem FV und zerebraler Autoregulation nach SAB.
3. Die systemische Behandlung mit Epoetin beta reduziert die Inzidenz einer akuten neurologischen Verschlechterung nach SAB. Wenn die primären Endpunkte durch die Epoetin beta-Therapie verbessert werden, werden die Daten verwendet, um die Power-Berechnung für das Design einer klinischen Phase-III-Ergebnisstudie zu formulieren. Wir werden jedoch das klinische Ergebnis am Ende der Studie und bei der Entlassung bewerten, um Anzeichen für Nebenwirkungen nach der EPO-Therapie zu erkennen.

Randomisierungsverfahren:

Nach informierter Zustimmung werden Patienten mit angiographie-positiver aneurysmatischer SAB randomisiert und erhalten entweder intravenös Epoetin beta 30.000 I.E. oder Placebo (0,9 %ige Kochsalzlösung) 50 ml/30 min, dreimal in der ersten Woche nach SAB (Gesamtdosis 90.000 I.E.). Die Anzahl in jeder Gruppe beträgt 40. Für die Verblindung wird die Pharmacy Manufacture Unit (PMU) identische Fläschchen vorbereiten und nummerieren, die entweder Kochsalzlösung (0,9 % NaCl) oder in Kochsalzlösung rekonstituiertes Epoetin beta enthalten. Die Fläschchen werden den Patienten bei der Registrierung nach dem Zufallsprinzip zugeteilt, wobei der Inhalt der einzelnen Fläschchen nur der PMU bekannt ist. Die Studienmedikation wird so schnell wie möglich innerhalb von 72 Stunden nach dem Iktus begonnen. Da ca. 70 % der Aneurysmen mit offenem Clipping und der Rest mit endovaskulären Coils behandelt werden, betrachten wir die Behandlungsmethode nicht als kontaminierenden Faktor, sondern fließen in die abschließende Analyse ein. Es wird nicht angenommen, dass Ort, Größe und Morphologie des ursächlichen Aneurysmas das Ergebnis in unserer Einrichtung beeinflussen.

Nach der Randomisierung und dem Beginn der Studientherapie wird die klinische Behandlung jedes Patienten routinemäßig sein. Der arterielle Blutdruck wird kontinuierlich überwacht (Finapress oder über radiale arterielle Leitung).

Sicherheit:

Im Rahmen der klinischen Routine werden Vollblutbild, Retikulozytenzahl, Blutviskosität, Gerinnungsprofil, Serumbiochemie, Serumeisenspiegel und C-reaktives Protein (CRP) zum Zeitpunkt der Aufnahme kontrolliert. Obwohl EPO Wirkungen der Erythropoese und Thrombopoese hat, wurden bei Kurzzeitbehandlung keine damit verbundenen Verschlechterungen oder Nebenwirkungen beobachtet [Ehrenreich 2002]. Bei Auffälligkeiten wird das Studienmedikament jedoch abgesetzt und das Sicherheitskomitee informiert. Ein Sicherheitsausschuss (unter dem Vorsitz von Dr. Ken Smith, beratender Nephrologe) überprüft die Sicherheitsdaten in monatlichen Abständen oder, falls Bedenken auftreten, von Patient zu Patient.

Primäre Endpunkte: Vasospasmus und Anomalien bei AR:

Die Studienpatienten werden täglich mit TCD (DWL, Deutschland) unter Verwendung einer 2-MHz-Sonde untersucht, die auf einem dafür vorgesehenen Kopfrahmen für zwei Wochen seit dem SAH-Iktus montiert ist. Der systolische, diastolische und mittlere FV wird (transtemporal) von einem einzigen Benutzer (MT) aufgezeichnet. Vasospasmus wird definiert als mittlere FV > 120 cm/s und Lindegaard-Quotient > 3 [Lindegaard 1988]. Der Regressionsindex (Mx) zwischen mittlerem FV und spontanen Veränderungen des arteriellen Blutdrucks wird berechnet. Es werden zwei Karotiskompressionen mit einer Dauer von 5 Sekunden durchgeführt. Die Kriterien für eine akzeptable THRT umfassen eine plötzliche Abnahme des FV der mittleren Hirnarterie zu Beginn der Kompression, ein stabiles TCD-Signal während der Kompression und eine Abnahme des FV um mindestens 30 % ohne Blutdruckinstabilität [Smielewski 1997]. Das THRT-Verhältnis (THRR) wird nach folgender Formel berechnet: THRR = FVs (Hyperämie) / FVs (Basislinie), wobei FVs die systolische FV bezeichnet (Abbildung 1). THRR wird als normal (≥ 1,10) oder beeinträchtigt (< 1,10) eingestuft und 2 Minuten später wiederholt. Der Mittelwert der beiden Tests wird aufgezeichnet. Qualitätsaspekte bezüglich der THRT-Reaktion wurden in diesem Labor ausführlich bewertet [Smielewski 1997].

Sekundäre Endpunkte: Entwicklung der DIS:

Der klinische Fortschritt jedes Patienten wird täglich überwacht. Die Entwicklung eines fokalen neurologischen Defizits und/oder ein Absinken der Glasgow Coma Scale um 2 Punkte oder mehr nach einem Vasospasmus werden die Kriterien sein, die angenommen werden, um eine DIS-Episode zu definieren [Pickard 1989]. Andere Faktoren, die das Bewusstsein beeinträchtigen können, einschließlich systemischer Infektionen und Infektionen des Zentralnervensystems, werden zur endgültigen Analyse aufgezeichnet. Die klinischen Ergebnisse werden am Ende der Studie und zum Zeitpunkt der Entlassung bewertet. Die Dauer des Krankenhausaufenthalts und des NCCU-Aufenthalts wird eingehalten.

Statistische Analyse:

Die Auswertung erfolgt mit Hilfe der Statistiksoftware STATA (Texas, USA). Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt. Die multivariate Analyse wird an den Zeitpunkten von Vasospasmus und abnormaler AR durchgeführt, die als Anzahl der Tage zwischen dem Datum der Diagnose von SAH und dem Datum der ersten Erkennung von Vasospasmus und abnormaler Autoregulation in Bezug auf wahrscheinlich beeinflussende Variablen berechnet werden ihr Auftreten: Alter, WFNS-Grad, Fisher-Grad auf CT-Scans und Behandlungsverfahren, intraventrikuläre Blutung und/oder Hydrozephalus unter Verwendung der Cox Proportional Hazards-Regression. Das Maß für das Ergebnis ist die Hazards Ratio (HR), die die Wahrscheinlichkeit von Vasospasmus oder abnormaler Autoregulation für eine bestimmte Kategorie im Vergleich zur Placebogruppe ausdrückt. Mit der EPO-Behandlung verbundene Variablen (Hämatokritwerte, Erythrozytenzahlen, Retikulozytenzahlen, Thrombozytenzahlen, Serumeisenspiegel und Viskosität) werden gesammelt. Die Verbesserung der Anpassung aufgrund jeder Variablen wird auf statistischer Signifikanz auf dem 5%-Niveau mit dem Likelihood-Quotienten-Test getestet. Der Test auf Abweichung von einem linearen Trend (ein Freiheitsgrad) wurde verwendet, um den potenziellen linearen Trend bei bestimmten kategorialen Variablen zu bewerten. Die täglichen Ergebnisse von jedem Patienten werden ebenfalls gemittelt, um eine patientenorientierte Datenbank zu erstellen, um die Unabhängigkeitsannahme für die lineare Regression zu erfüllen. Die Variationen der Parameter von Tag zu Tag werden als Standardabweichung geteilt durch den Durchschnittswert aller Untersuchungen bei jedem Patienten berechnet.

Leistungsanalyse:

Unsere früheren Beobachtungen zeigen, dass Vasospasmus und abnorme THRT bei 64 % bzw. 90 % der Patienten mit SAH auftreten. Um eine 50-prozentige Verkürzung der Dauer des Vasospasmus oder der abnormalen Autoregulation mit einer Power von 80 % und einem Signifikanzniveau von 5 % nachzuweisen, benötigen wir Untersuchungen von 80 Patienten. Diese Anzahl von Patienten hat auch eine Wahrscheinlichkeit von 83 %, in den ersten 2 Wochen nach dem Iktus eine 50 %ige Verringerung der Inzidenz klinischer DIS nachzuweisen. Die Studie ist nicht darauf ausgelegt, eine Verringerung der klinischen Endpunkte zu zeigen, obwohl Trends gesucht werden, um mögliche Nebenwirkungen zu identifizieren.

DETAILS ÜBER VORHERSEHBARE SCHWIERIGKEITEN

1. Patientenrekrutierung:

   Die neurochirurgische Abteilung in Addenbrookes behandelt 80 aneurysmatische SAH-Patienten pro Jahr. Frühere Studien in unserer Abteilung haben eine hohe Aussagekraft gezeigt, und wir haben den größten Beitrag zur International Hypothermia for Aneurysm Surgery Trial (IHAST) geleistet. Schwierigkeiten bei der Rekrutierung sehen wir nicht.

2. Sicherheitsprobleme:

   Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von hochdosiertem intravenösem Epoetin beta (100.000 IE) zur Behandlung des akuten Schlaganfalls beim Menschen (innerhalb von 8 Stunden) wurde bestätigt [Ehrenreich 2002]. Die therapeutische Breite von EPO ist sehr groß. Selbst bei sehr hohen Serumspiegeln wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet [Merkblatt NeoRecormon, Roche].

3. Bewertung von AR mit TCD:

Die Qualitätskontrolle für die THRT-Beurteilung wurde energisch angegangen, ein Nichtbestehen des Tests ist selten [Ratsep 2002]. Die Inzidenz einer signifikanten atherosklerotischen Karotiserkrankung, die eine sichere Karotiskompression ausschließt, liegt bei weniger als 1 % [Lam 2000]. Der Test wird gut vertragen und uns ist kein Patient bekannt, der in früheren Studien aufgrund von Beschwerden etc.

ZUKUNFTSFORSCHUNG

Die Ergebnisse dieser Phase-II-Studie werden verwendet, um eine klinische Ergebnisstudie der Phase III unter Verwendung des Mechanismus der spontanen intrakraniellen Hämorrhagiegruppe zu entwerfen. Jeder potenzielle Nutzen kann auf andere zerebrovaskuläre Erkrankungen extrapoliert werden, bei denen niedrige CBF-Zustände und ein Verlust der Autoregulation auftreten (z. akute zerebrale Vaskulitis).