Terapia erytropoetyną w krwotoku podpajęczynówkowym

TŁO:

1. Opóźnione ubytki niedokrwienia w krwotoku podpajęczynówkowym

   Siedem tysięcy pacjentów cierpi na SAH każdego roku w Wielkiej Brytanii, w równym stopniu dotyczy to młodych dorosłych (<55 lat). Skurcz naczyń mózgowych i związane z nim niedokrwienie mózgu są głównymi przyczynami opóźnionej chorobowości i śmiertelności u pacjentów, którzy przeżyli początkowy epizod SAH. Wcześniejsze badania wykazały, że SAH towarzyszy natychmiastowemu zmniejszeniu przepływu mózgowego (CBF), szczególnie u osób w śpiączce. Jednak u pacjentów o lepszym stopniu zaawansowania niski CBF jest często opóźniony i związany ze skurczem naczyń mózgowych [Knuckey 1985]. Skurcz naczyń często poprzedza początek DID, który zwykle występuje w drugim tygodniu po SAH [Knuckey 1985]. Autoregulacja jest najbardziej zaawansowanym mechanizmem odruchowym i odzwierciedla wewnętrzną zdolność naczyń mózgowych do rozszerzania się w celu utrzymania stałego CBF w obliczu słabej perfuzji mózgowej. W następstwie SAH upośledzenie autoregulacji wpływa na rokowanie [Lam 2000]. Rzeczywiście, codzienna ocena autoregulacji może pomóc w identyfikacji pacjentów z wysokim ryzykiem pogorszenia stanu klinicznego [Smielewski 1997].

   Autoregulacja może być wygodnie mierzona nieinwazyjnie przy łóżku chorego za pomocą przezczaszkowego badania dopplerowskiego (TCD). Bezpośrednie pomiary prędkości przepływu w tętnicy środkowej mózgu (FV) pozwalają przewidzieć DID; podwyższona średnia FV (>120cms/s) i zwiększony stosunek mFV między MCA a zewnątrzczaszkową tętnicą szyjną wewnętrzną (ICA) (współczynnik Lindegaarda >3) są związane ze skurczem naczyń mózgowych i częstszym występowaniem zdarzeń niepożądanych [Lindegaard 1988]. Predyktywny jest również szybki wzrost FV w czasie, podobnie jak związek między FV a spontanicznymi zmianami ciśnienia krwi (wskaźnik korelacji Mx) [Czosnyka 2000].

   Bardziej wyrafinowany sposób pomiaru nieprawidłowej hemodynamiki naczyń mózgowych obejmuje test przejściowej odpowiedzi przekrwiennej (THRT) [Giller 1991]. Jest to rutynowo stosowane na naszym oddziale, gdzie wykazaliśmy związek między nieprawidłową THRT a wynikiem klinicznym po SAH [Lam 2000]. THRT ocenia odpowiedź FV na ręczny ucisk tętnicy szyjnej (ryc. 1) i można go powtórzyć w ciągu kilku minut, zapewniając wiarygodną i łatwo dostępną metodę oceny autoregulacji. Gdy THRT jest stosowana do codziennej oceny tego samego pacjenta, test ten może stanowić cenny monitor kolejnych zmian w autoregulacji.

2. Autoregulacja po SAH

   Autoregulacja jest często upośledzona po SAH, nawet u pacjentów w dobrym stanie klinicznym [Voldby 1985]. Nieprawidłowa odpowiedź THRT zwykle rozwija się wcześnie w dniach od 0 do 3 (pierwotne) lub późno, około 7 do 14 dni (wtórne) po początkowym krwawieniu. Pierwotne nieprawidłowości w THRT są znacznie częstsze u pacjentów o niskim stopniu złośliwości, podczas gdy wtórne nieprawidłowości występują częściej u pacjentów początkowo w dobrym stopniu zaawansowania, u których później rozwijają się objawy DID z pogorszeniem stanu klinicznego [Ratsep 2002]. Rutynowa i codzienna ocena autoregulacji za pomocą TCD pomaga zidentyfikować pacjentów z wyższym ryzykiem DID. To opóźnienie w ewolucji nieprawidłowej odpowiedzi autoregulacyjnej u pacjentów o lepszym stopniu złośliwości stanowi okazję do wprowadzenia wczesnych strategii terapeutycznych zaprojektowanych w celu zrównoważenia potencjalnie szkodliwych skutków. Rzeczywiście, rutynowe stosowanie ekspansji plazmy jest już przyjęte z myślą o tym celu [Origitano 1990].

3. Możliwość terapeutyczna; dlaczego rekombinowana ludzka erytropoetyna?

Ostatnio zwrócono uwagę na potencjalne terapeutyczne role endogennych białek mózgowych o właściwościach neuroprotekcyjnych. To neuroprotekcyjne podejście polegające na stosowaniu erytropoetyny (EPO) ma na celu ochronę potencjalnie zdolnej do życia tkanki mózgowej przed apoptozą [Ehrenreich 2002]. EPO, hydrofobowa sialoglikoproteina o masie cząsteczkowej 34 kDa, jest odpowiedzialna za przeżycie, proliferację i różnicowanie zaangażowanych komórek progenitorowych erytroidów. Produkowana jest przez wątrobę płodu i nerkę dorosłego człowieka, która jest przyspieszana podczas niedotlenienia [Lacombe 1999]. Ponieważ nie ma wcześniej utworzonego magazynu EPO, kontrola transkrypcji genu EPO obejmuje złożone interakcje z czynnikiem indukowanym hipoksją 1 (HIF-1), czynnikiem transkrypcyjnym, który jest aktywowany podczas niedotlenienia, hipoglikemii i drgawek [Lacombe 1999] .

Receptor EPO (EPO-R), podobnie jak inni członkowie rodziny receptorów hematopoetycznych, nie posiada endogennej aktywności kinazy tyrozynowej. Jednak jego bliskie powiązanie z kinazą tyrozynową Jak2 może indukować szybką fosforylację tyrozyny na wielu białkach [Lacombe 1999]. Niedotlenienie może indukować zwiększoną ekspresję EPO-R, co z kolei powoduje zwiększoną wrażliwość na EPO [Chin 2000].

Zarówno EPO, jak i EPO-R są wszechobecne w tkankach nerwowych [Digicayloglu 1995]. Poza większymi naczyniami, EPO-R występuje obficie w astrocytach, neuronach i śródbłonku naczyń włosowatych mózgu [Marti 1996, Yamaji 1996, Bernaudin 1999, Brines 2000]. Immunohistochemia pokazuje, że te dystrybucje EPO-R są zgodne z anatomiczną lokalizacją bariery krew-mózg (BBB) ​​[Brines 2000]. Taka skondensowana dystrybucja EPO-R w naczyniach włosowatych mózgu i wokół nich sugeruje, że niewielka ilość EPO jest wystarczająca do pośredniczenia w funkcjach fizjologicznych w ośrodkowym układzie nerwowym [Chin 2000]. Zwiększona produkcja EPO w odpowiedzi na niedotlenienie i anemię przez astrocyty i neurony odpowiada temu, co występuje w nerkach i wątrobie [Masuda 1994]. Tak więc podczas niedotlenienia EPO działa bezpośrednio na komórki śródbłonka naczyń włosowatych mózgu jako czynnik angiogenny poprzez mechanizm parakrynny z astrocytów i mechanizm endokrynny z nerki [Digicayloglu 1995].

EPO chroni tkankę nerwową w każdych warunkach charakteryzujących się względnym niedoborem ATP [Brine 2000]. Ten efekt neuroprotekcyjny jest osiągany przez kilka mechanizmów.

1. EPO może indukować ekspresję kilku enzymów glikolitycznych, które przekierowują metabolizm energetyczny w kierunku faworyzowania przeżycia podczas niedoboru tlenu [Digicayloglu 1995].
2. Podczas niedokrwienia mózgu toksyczność glutaminianu, w której pośredniczy receptor N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), jest główną przyczyną śmierci neuronów [Morishita 1997]. W toksyczności glutaminianu częściowo pośredniczy tlenek azotu (NO). EPO zwiększa ekspresję enzymów antyoksydacyjnych na poziomie transkrypcji w komórkach mięśni gładkich naczyń [Kusano 1999] i może potencjalnie chronić neurony przed czynnikami generującymi NO [Sakanaka 1998]. Ponadto EPO może hamować wzrost stężenia Ca2+ wywołany przez glutaminian i apoptozę indukowaną tlenkiem azotu (NO) [Morishita 1997].

Wykazano, że EPO zapewnia efekty neurotroficzne [Konishi 1993] i angiogenne [Yamaji 1996] i ma potencjał regeneracji neuronów [Siren 2001]. Efekty te są zależne od dawki i niezwiązane z czynnikiem wzrostu nerwów (NGF) [Konoshi Y 1993]. Rozkłady EPO i EPO-R odpowiadają sekwencji zmian histopatologicznych niedokrwienia/zawału mózgu. W ostrym niedotlenieniu (zatrzymanie krążenia) silną immunoreaktywność EPO można stwierdzić w śródbłonku naczyń, podczas gdy EPOR ulega silnej ekspresji w neuronach [Siren 2001]. Po niedokrwieniu mózgu EPO odgrywa ważną rolę w angiogenezie i reakcji glejowej. Immunoreaktywność EPO pojawia się w śródbłonku, wewnątrznaczyniowych komórkach zapalnych i neuronach półcienia. Również EPO-R ulega ekspresji w neuronach, astrocytach i komórkach śródbłonka [Bernaudin 1999, Siren 2001]. Ponieważ ekspresja EPO-R poprzedza regulację w górę syntezy EPO [Bernaudin 1999], wzrasta wrażliwość na EPO [Chin 2000]. W przeciwieństwie do tego, zmiany te nie są wykrywalne w korze innej niż niedokrwienna [Bernaudin 1999], co wskazuje na zwiększony potencjał działania EPO tam, gdzie neurony są zagrożone [Siren 2001]. Chroniąc komórki śródbłonka przed apoptozą, EPO może zwiększać mózgowy przepływ krwi, poprawiać mikrokrążenie w półcieniu i poprawiać natlenienie tkanek poprzez angiogenezę, a tym samym znacznie zmniejszać objętość zawału [Bernaudin 1999, Siren 2001]. Ta angiogeneza odpowiada odkryciu, że w warunkach niedotlenienia, takich jak ekspozycja na duże wysokości, mózg zwiększa średnią gęstość mikrokrążenia [Lamanna JC 1992]. W starych zawałach, EPO i EPO-R ulegają silnej ekspresji w reaktywnych astrocytach. Dzięki temu system EPO może uczestniczyć w procesie naprawy [Siren 2001]. Uporczywa regulacja w górę produkcji EPO przez astrocyty po udarze zapewnia również szybko dostępne źródła EPO, dzięki którym neurony lepiej tolerują niedokrwienie [Siren 2001]. Te endogenne mechanizmy neuroprotekcyjne są niewystarczające, aby poradzić sobie z ostrymi urazami, ponieważ ciężkie niedokrwienie może wyczerpać zdolności neuroprotekcyjne mózgu EPO/EPO-R lub latencja syntezy de novo jest zbyt długa. Kliniczna aplikacja EPO powinna być podawana szybko, aby zapewnić dodatkową neuroprotekcję [Brines 2000].

Epoetyna beta jest glikoproteiną o długości 165 aminokwasów wytwarzaną przy użyciu technologii rekombinacji DNA, która zawiera identyczną sekwencję aminokwasową wyizolowanej ludzkiej EPO i wykazuje taką samą aktywność biologiczną. Jest podobny do endogennej EPO, z wyjątkiem niewielkich różnic we wzorze 4 łańcuchów węglowodanowych. [Brine 2000] Rekombinowana ludzka EPO była szeroko stosowana w leczeniu anemii związanej z przewlekłą niewydolnością nerek, zakażeniem wirusem HIV, rakiem i zabiegami chirurgicznymi i ma doskonałe wyniki w zakresie bezpieczeństwa w szerokiej praktyce klinicznej.

4. Dlaczego 90 000 j.m. epoetyny beta?

Bezpieczeństwo i skuteczność epoetyny beta w leczeniu ostrego udaru mózgu (w ciągu 8 godzin) u ludzi zostały potwierdzone w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym zastosowano dużą dawkę epoetyny beta dożylnie (3 3000 j.m./50 ml/ 30 min/dzień, trzy dni, z skumulowaną dawką 100 000 IU) [Ehrenreich 2002]. W tym badaniu nie stwierdzono powiązanych zmian ciśnienia krwi, hematokrytu, hemoglobiny i liczby czerwonych krwinek [Ehrenreich 2002]. Jedynie liczba retikulocytów wzrasta o 29,2 ±10,0% czwartego dnia po ostatniej dawce EPO [Ehrenreich 2002]. To ogólnoustrojowe podawanie EPO doprowadziło również do 60- do 100-krotnego wzrostu poziomu płynu mózgowo-rdzeniowego i nie wymaga przerwania bariery krew-mózg (BBB) ​​[Ehrenreich 2002]. Pacjenci leczeni EPO mają niższy i wcześniejszy wzrost stężenia S100 w surowicy (wydzielanej przez reaktywne astrocyty i funkcjonalne zaburzenia integralności błony komórkowej mózgu), a następnie powrót do normalnych granic wcześniej niż placebo [Ehrenreich 2002]. Ten wcześniejszy powrót S100 w surowicy do normalnego poziomu oznacza, że ​​procesy zapalne i/lub integralność BBB można poprawić szybciej przez ogólnoustrojową terapię EPO [Ehrenreich 2002]. Korzystny wpływ na pacjentów z udarem utrzymuje się przez 30 dni, szczególnie w przypadku udarów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego [Ehrenreich 2002].

Poprzez aktywację śródbłonkowych receptorów EPO, krążąca EPO może oddziaływać na szlaki zapalne w tętnicach mózgowych i osłabiać skurcz naczyń wywołany SAH. Badania in vivo wykazały, że ogólnoustrojowe podanie EPO (i.p. 1000 jednostek/kg) bezpośrednio po SAH może poprawić przeżywalność i funkcje motoryczne [Buemi 2000]. Ogólnoustrojowe dostarczanie EPO ma tę zaletę, że jest powszechnie dostępne dla śródbłonka naczyń włosowatych w całym mózgu, w przeciwieństwie do wstrzyknięć dokomorowych, które są wysoce zlokalizowane i niepraktyczne w warunkach klinicznych [Brines 2000]. Ponieważ stężenie EPO w płynie mózgowo-rdzeniowym jest niezależne od poziomu w surowicy i stopnia przerwania BBB u pacjentów cierpiących na SAH tętniaka, EPO w płynie mózgowo-rdzeniowym jest wytwarzana głównie przez mózg w celu zaspokojenia jego potrzeb [Springborg 2003]. Dlatego wczesna aktywacja śródbłonkowej EPO-R może być potencjalną strategią terapeutyczną, czego dowodem jest redukcja białka S100 w płynie mózgowo-rdzeniowym (marker uszkodzenia mózgu) i przywrócenie autoregulacji mózgowej (na co najmniej 48 godzin). po ogólnoustrojowym podaniu rekombinowanej ludzkiej EPO [Springborg 2002]. W związku z tym 90 000 Iu epoetyny beta zostanie użyte w celu uzyskania maksymalnego wpływu na CBF i autoregulację u tych pacjentów z SAH, którzy mają być badani.

PYTANIA, KTÓRE NALEŻY ODPOWIEDZIEĆ:

Chcielibyśmy odnieść się do następujących hipotez dotyczących pacjentów z SAH:

1. Ogólnoustrojowe leczenie epoetyną beta (90 000 IU) jest bezpieczne po SAH
2. Ogólnoustrojowe leczenie epoetyną beta zmniejsza częstość występowania nieprawidłowej FV i autoregulacji mózgowej po SAH.
3. Ogólnoustrojowe leczenie epoetyną beta zmniejsza częstość występowania ostrego pogorszenia neurologicznego po krwotoku krwotocznym. Jeśli pierwszorzędowe punkty końcowe poprawią się dzięki terapii epoetyną beta, dane zostaną wykorzystane do sformułowania obliczeń mocy do zaprojektowania badania klinicznego III fazy. Jednak ocenimy wynik kliniczny pod koniec badania i przy wypisie, aby wykryć wszelkie oznaki działań niepożądanych po terapii EPO.

Procedura randomizacji:

Po uzyskaniu świadomej zgody, pacjenci z dodatnim wynikiem badania angiograficznego tętniaka SAH zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dożylnie epoetynę beta 30 000 j.m. lub placebo (0,9% roztwór soli) 50 ml/30 min, trzy razy w pierwszym tygodniu po wystąpieniu SAH (całkowita dawka 90 000 j.m.). Liczba w każdej grupie będzie wynosić 40. W celu zaślepienia jednostka produkcji farmaceutycznej (PMU) przygotuje i ponumeruje identyczne fiolki zawierające sól fizjologiczną (0,9% NaCl) lub epoetynę beta odtworzoną w soli fizjologicznej. Fiolki będą losowo przydzielane pacjentom podczas rejestracji, a zawartość każdej fiolki będzie znana tylko PMU. Lek próbny zostanie rozpoczęty tak szybko, jak to możliwe w ciągu 72 godzin od wystąpienia napadu. Ponieważ około 70% tętniaków będzie leczonych otwartymi klipsami, a pozostała część cewkami wewnątrznaczyniowymi, nie uważamy metody leczenia za czynnik zanieczyszczający, ale zostanie ona uwzględniona w ostatecznej analizie. Uważa się, że lokalizacja, rozmiar i morfologia tętniaka będącego winowajcą nie mają wpływu na wynik leczenia w naszej placówce.

Po randomizacji i rozpoczęciu terapii próbnej leczenie kliniczne każdego pacjenta będzie rutynowe. Tętnicze ciśnienie krwi będzie stale monitorowane (Finapress lub przez tętnicę promieniową).

Bezpieczeństwo:

Pełna morfologia krwi, liczba retikulocytów, lepkość krwi, profil krzepnięcia, biochemia surowicy, poziomy żelaza w surowicy i białka C-reaktywnego (CRP) w momencie przyjęcia zostaną sprawdzone jako rutynowa kliniczna. Chociaż EPO ma wpływ na erytropoezę i trombopoezę, nie zaobserwowano związanego z tym pogorszenia lub zdarzeń niepożądanych w leczeniu krótkoterminowym [Ehrenreich 2002]. Jednak w przypadku jakichkolwiek nieprawidłowości badanie leku zostanie wstrzymane, a komisja ds. bezpieczeństwa zostanie poinformowana. Komitet ds. bezpieczeństwa (pod przewodnictwem dr Kena Smitha, konsultanta nefrologa) będzie przeglądać dane dotyczące bezpieczeństwa w odstępach miesięcznych lub, jeśli pojawią się wątpliwości, indywidualnie dla każdego pacjenta.

Główne punkty końcowe: Skurcz naczyń i nieprawidłowości w ANN:

Pacjenci biorący udział w badaniu będą codziennie badani za pomocą TCD (DWL, Niemcy) przy użyciu sondy 2 MHz zamontowanej na specjalnej ramie głowy przez dwa tygodnie od wystąpienia SAH ictus. Skurczowe, rozkurczowe i średnie FV będą rejestrowane (przez czasowo) przez jednego użytkownika (MT). Skurcz naczyń zostanie zdefiniowany jako średnia FV > 120 cm/s i wskaźnik Lindegaarda > 3 [Lindegaard 1988]. Obliczony zostanie wskaźnik regresji (Mx) między średnią FV a spontanicznymi zmianami ABP. Wykonane zostaną dwa uciśnięcia tętnicy szyjnej trwające 5 sekund. Kryteria akceptowalnej THRT obejmują nagłe zmniejszenie FV w tętnicy środkowej mózgu na początku ucisku, stabilny sygnał TCD podczas ucisku oraz co najmniej 30% spadek FV bez niestabilności ciśnienia tętniczego [Smielewski 1997]. Współczynnik THRT (THRR) oblicza się według wzoru: THRR = FVs (przekrwienie) / FVs(wartość wyjściowa), gdzie FVs oznacza skurczową FV (ryc. 1). THRR jest klasyfikowany jako prawidłowy (≥1,10) lub upośledzony (<1,10) i zostanie powtórzony 2 minuty później. Średnia wartość z dwóch testów zostanie zarejestrowana. Kwestie jakości dotyczące odpowiedzi THRT zostały szeroko ocenione w tym laboratorium [Śmielewski 1997].

Środki drugorzędowego punktu końcowego: Rozwój DID:

Postęp kliniczny każdego pacjenta będzie monitorowany codziennie. Kryteriami przyjętymi do zdefiniowania epizodu DID będzie rozwój ogniskowego deficytu neurologicznego i/lub spadek skali Glasgow o co najmniej 2 punkty w następstwie skurczu naczyń [Pickard 1989]. Inne czynniki, które mogą wpływać na świadomość, w tym zakażenia ogólnoustrojowe i zakażenia ośrodkowego układu nerwowego, zostaną zarejestrowane do ostatecznej analizy. Wyniki kliniczne zostaną ocenione pod koniec badania i w momencie wypisu. Obserwowane będą czasy hospitalizacji i pobytu w NCCU.

Analiza statystyczna:

Analiza zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania statystycznego STATA (Teksas, USA). Dane zostaną wyrażone jako średnia ± odchylenie standardowe. Analiza wieloczynnikowa zostanie przeprowadzona na podstawie czasów wystąpienia skurczu naczyń i nieprawidłowej AR, które zostaną obliczone jako liczba dni między datą rozpoznania SAH a datą pierwszego wykrycia skurczu naczyń i nieprawidłowej autoregulacji w odniesieniu do zmiennych, które mogą mieć wpływ ich występowanie: wiek, stopień WFNS, stopień Fishera na tomografii komputerowej oraz procedury leczenia, krwotok dokomorowy i/lub wodogłowie za pomocą regresji proporcjonalnego hazardu Coxa. Miarą wyniku będzie współczynnik ryzyka (HR), który wyraża prawdopodobieństwo skurczu naczyń lub nieprawidłowej autoregulacji dla określonej kategorii w stosunku do grupy placebo. Zostaną zebrane zmienne związane z leczeniem EPO (hematokryt, liczba erytrocytów, liczba retikulocytów, liczba płytek krwi, poziomy żelaza w surowicy i lepkość). Poprawa dopasowania spowodowana każdą zmienną zostanie przetestowana pod kątem istotności statystycznej na poziomie 5% za pomocą testu ilorazu wiarygodności. Test odejścia od trendu liniowego (jeden stopień swobody) wykorzystano do oceny potencjalnego trendu liniowego pewnych zmiennych kategorycznych. Codzienne wyniki od każdego pacjenta będą również uśredniane w celu utworzenia zorientowanej na pacjenta bazy danych, aby spełnić założenie niezależności dla regresji liniowej. Codzienne wahania parametrów zostaną obliczone jako odchylenie standardowe podzielone przez średnią wartość ze wszystkich badań u każdego pacjenta.

Analiza mocy:

Nasze wcześniejsze obserwacje wskazują, że skurcz naczyń i nieprawidłowa THRT występują odpowiednio u 64% i 90% pacjentów z SAH. Aby wykazać 50% skrócenie czasu trwania skurczu naczyń lub nieprawidłowej autoregulacji z mocą 80% i poziomem istotności 5%, będziemy potrzebować badań od 80 pacjentów. Ta liczba pacjentów ma również 83% szans na wykazanie 50% zmniejszenia częstości występowania klinicznego DID w ciągu pierwszych 2 tygodni po napadzie. Badanie nie jest w stanie wykazać zmniejszenia klinicznych punktów końcowych, chociaż poszukiwane będą trendy w celu zidentyfikowania wszelkich potencjalnych skutków ubocznych.

SZCZEGÓŁY WSZELKICH TRUDNOŚCI, KTÓRE MOŻNA PRZEWIDZIĆ

1. Rekrutacja pacjentów:

   Oddział Neurochirurgii w Addenbrookes leczy rocznie 80 pacjentów z tętniakowatym SAH. Poprzednie badania w naszym oddziale wykazały wysoki stopień pewności, a my mieliśmy największy wkład w International Hypothermia for Aneurysm Surgery Trial (IHAST). Nie przewidujemy trudności z rekrutacją.

2. Problemy z bezpieczeństwem:

   Potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność dożylnego podawania dużych dawek epoetyny beta (100 000 IU) w leczeniu ostrego udaru u ludzi (w ciągu 8 godzin) [Ehrenreich 2002]. Margines terapeutyczny EPO jest bardzo szeroki. Nawet przy bardzo wysokich stężeniach w surowicy nie zaobserwowano działań niepożądanych [karta informacyjna NeoRecormon, Roche].

3. Ocena AR za pomocą TCD:

Energicznie zajęto się kontrolą jakości oceny THRT, nieukończenie testu jest rzadkie [Ratsep 2002]. Częstość występowania istotnej miażdżycy tętnic szyjnych uniemożliwiającej bezpieczny ucisk tętnicy szyjnej wynosi mniej niż 1% [Lam 2000]. Test jest dobrze tolerowany i nie znamy żadnego pacjenta, który w poprzednich badaniach prosił o wycofanie się z badania z powodu dyskomfortu itp.

PRZYSZŁE BADANIA

Wyniki tego badania fazy II zostaną wykorzystane do zaprojektowania badania klinicznego fazy III z wykorzystaniem mechanizmu samoistnego krwotoku śródczaszkowego grupy. Wszelkie potencjalne korzyści można ekstrapolować na inne stany naczyniowo-mózgowe, w których występują niskie stany CBF i utrata autoregulacji (np. ostre zapalenie naczyń mózgowych).