Kliininen tutkimus diabeettisten jalkahaavojen hoitoon typpioksidia vapauttavalla laastarilla: PATHON

Tausta

Diabetes mellitus (DM) on yksi tärkeimmistä kansanterveysongelmista, jolla on maailmanlaajuisia vaikutuksia sen korkean esiintyvyyden ja valtavien sosiaalisten ja taloudellisten seurausten vuoksi. Diabeetikoita uskotaan olevan yli 135 miljoonaa, ja tämän määrän odotetaan kasvavan 300 miljoonaan seuraavien 25 vuoden aikana (30 % kehittyneissä maissa ja 70 % kehitysmaissa) [1;2].

Tämä epidemia liittyy useisiin tekijöihin, kuten etnisyyteen, pidemmän eliniän odotteeseen sekä epidemiologiseen ja ravitsemusmuutokseen kehitysmaissa, jotka johtuvat liikalihavuuteen ja istumattomuuteen johtavasta kaupungistumisprosessista [3;4]. Kolumbiassa vuoden 2002 perusterveyden indikaattorit osoittivat DM:n esiintyvyyden olevan 2 %. Uskotaan kuitenkin, että nämä luvut ovat aliarvioituja [5]. Diabeettiset jalkahaavat (DFU) ovat yksi DM:n kroonisista seurauksista, jotka ovat tärkein syy alaraajojen ei-traumaattiseen amputaatioon, ja niihin liittyy korkeita inhimillisiä, sosiaalisia ja taloudellisia kustannuksia [6-11]. On arvioitu, että noin 15 % diabeetikoista saa DFU:n jonkin aikaa elämänsä aikana [12-16].

DFU on seurausta kahdesta yleisimmästä DM:n kroonisesta komplikaatiosta: perifeerinen neuropatia ja verisuonten vajaatoiminta [12]. Näiden tekijöiden yhdistelmä mekaanisten ulkoisten ja sisäisten aggressioiden, kuten jalkojen luun muodonmuutosten, kanssa laukaisee haavan muodostumisen. Tämä monitekijäinen etiopatologia selittää tämän taudin vaatiman monitieteisen lähestymistavan [17-19].

DFU:n riskitekijöiden varhainen havaitseminen voi estää niiden ilmaantumisen [20-28]. Tästä syystä neuropaattisten, verisuoni- ja lihas-luuston toimintojen seurannalla [29], itsehoidon vahvistamisella [30], glykeemisten pitoisuuksien hallinnassa ja traumaattisten jalkavaurioiden ehkäisyllä [31-34] on myönteinen vaikutus tämän patologian ehkäisyyn.

Haavan paranemisprosessi sisältää useiden soluryhmien, solunulkoisten matriisimolekyylien ja kasvutekijöiden vuorovaikutuksen [35], ja siihen vaikuttavat verisuonten vajaatoiminta, leesion vakavuus ja infektion esiintyminen [18;36].

Immuuni- ja haavan paranemismekanismien toimintahäiriöitä on kuvattu diabeetikoilla [37]. Tälle immuunivasteen muutokselle on tunnusomaista leukosyyttien kiinnittymisen heikkeneminen kapillaarin endoteeliin, kemotaksisvaurio ja polymorfonukleaaristen solujen fagosyyttien ja bakteerien tuhoamiskyvyn heikkeneminen vähäisen typpioksidin (NO) tuotannon vuoksi [38]. ;39]. Diabetespotilailla on myös havaittavissa fibroblastien aktiivisuuden vähenemistä, koska glukoosi ei ole käytettävissä aerobiseen aineenvaihduntaan, mikä johtaa riittämättömään kuituisen kollageenikudoksen proliferaatioon [40]. Näiden prosessien epätasapainoa on kuvattu pääasialliseksi syyksi DFU:n esiintymiseen ja pysymiseen [41].

DFU:lle on ehdotettu vaihtoehtoisia hoitoja, kuten kudostekniikka, kasvutekijät, hyperbarinen happiterapia [42;43] ja ketanseriini [44;45]. Erilaisia ​​tuotteita on myös käytetty pitämään haava kuivana ja peitettynä (hydrogeelit, hydrokolloidit, alginaatit ja vaahdot [46], mutta tähän patologiaan ei ole tehokasta hoitoa [47;48].

Normaaleissa olosuhteissa NO:ta tuotetaan jatkuvasti [49] ja se liittyy tiiviisti moniin fysiologisiin prosesseihin, mukaan lukien haavan paranemiseen. On kuvattu, että NO stimuloi kollageenisynteesiä [50], laukaisee kemotaktisten sytokiinien vapautumisen [51] ja sillä on tärkeä mikrobisidinen vaikutus häiritsemällä bakteerien mitokondrioiden hengitysketjun entsymaattisia prosesseja [52]. Se lisää myös verisuonten läpäisevyyttä [53-56], edistää angiogeenistä aktiivisuutta ja stimuloi epidermaalisten kasvutekijöiden vapautumista [57;58].

Erilaiset tutkimukset, jotka on suoritettu hiirimalleilla, ovat osoittaneet NO:n roolin paranemisprosessissa. NO:n lopullisten aineenvaihduntatuotteiden (nitriitti ja nitraatti) tasot nousevat kahden ensimmäisen päivän aikana enemmän kuin sen jälkeen nesteessä, joka on talteenotettu aiemmin terveiden haavojen ihonalaiseen kudokseen sijoitetuista sienistä [59], nousua ei havaita. diabeetikoilla [60], mikä viittaa ihon NO:n tuotannon heikkenemiseen diabeetikoilla. NO:n paikallinen käyttö nopeuttaa leikkaushaavojen haavan paranemisprosessia, kun taas NO:n estäjät pidentävät näiden leesioiden paranemisaikaa [61;62]. Kolloidisten NO-luovuttajien käyttö diabeetikoilla osoittaa riittävää rakeistumista ja haavojen sulkeutumista [63;64].

Kokemuksemme iholeishmaniaasin hoidosta s-nitroso-N-asetyylipenisillamiinilla (SNAP), joka on NO-luovuttaja, osoittaa hyödyllisen vaikutuksen ilman haittavaikutuksia [65]. Lisäksi käynnissä on kliininen tutkimus, jossa tutkitaan kontrolloidun NO:ta vapauttavan laastarin tehokkuutta iholeishmaniaasin hoidossa [66]. Tällä hetkellä ei ole olemassa tutkimuksia paikallisilla NO-luovuttajilla ihmisillä, joilla on diabeettisia haavaumia. Vaikka NO-luovuttajien käyttö terveillä vapaaehtoisilla on osoittanut riittävän NO-diffuusionopeuden dermiin ja lisääntyneen mikrokapillaarin verenvirtauksessa [67], tämä menetelmä ei ole osoittautunut tehokkaaksi NO:n lyhyen puoliintumisajan ja vapautumisajan vuoksi. [68].

Tämä vaikeus kontrolloida NO:n stabiilisuutta ja vapautumista on johtanut uuden NO:n vapauttavan laastarin (NOP) kehittämiseen. Tämä sähkökehräystekniikalla valmistettu laite [69] on monikerroksinen polymeerinen transdermaalinen laastari, jonka pääkomponentit on stabiloitu ja kapseloitu nanokuituihin, mikä takaa jatkuvan NO:n vapautumisen sen hydratoituessa.

Koska tiedetään hyvin, että järjestelmä tuottaa NO:ta lähes välittömästi, nitriitti-ionit sidotaan ioninvaihtohartsiin (DOWEX®) niiden stabiloimiseksi, mikä mahdollistaa 3,5 µmol NO:n jatkuvan vapautumisen 12 tunnin aikana [69] tai enemmän riippuen. annoksen suhteen. Ryhmämme on testannut tämän laitteen ihon leishmaniaasin hoitoon, mikä on saanut rohkaisevia tuloksia paranemisprosessissa ilman raporttia vakavista haittatapahtumista [70]. Koska DFU:lle ei ole olemassa erityistä tehokasta hoitoa, ryhmämme ehdottaa, että tutkittaisiin sähkökehräystekniikalla kehitetyn NOP:n paikallista käyttöä DFU:n hoitoon.

Tavoitteet

Yleinen tavoite

Arvioida NOP:n tehokkuutta ja turvallisuutta DFU:n hoidossa.

Erityistavoitteet

1. Arvioida DFU:n paranemisprosessia käyttämällä NOP:ta verrattuna lumelääkkeeseen.
2. Arvioida tartunnan saaneen DFU:n paranemisprosessia käyttämällä NOP:ta verrattuna lumelääkkeeseen.
3. Tunnistaa NOP:n käyttöön liittyvät haittatapahtumat.

Design

Kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus.

Otoskoko

Näyte laskettiin arkosiinikaavan mukaan ottaen huomioon teho 80 % ja tyypin I virhe 0,05. Kun määritetään onnistumisprosentti 30 % kontrolliryhmässä ja 60 % aktiivisessa ryhmässä, tarvitaan 95 osallistujaa. 5 %:n menetysasteen mukautuksen jälkeen rekrytoitavien potilaiden kokonaismäärä on 100 (50 potilasta ryhmää kohden).

Väestö

Populaatio koostuu potilaista, joilla on vahvistettu tyypin 1 tai 2 DM-diagnoosi, joilla on DFU, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit eivätkä esitä mitään kriteeriä, joka voisi sulkea heidät pois.

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18 vuotta täyttäneet miehet ja naiset.
2. Mahdollisuus osallistua vierailuille tutkimuspaikalla.
3. Vahvistettu diagnoosi tyypin 1 tai 2 DM:stä American Diabetes Associationin (ADA) ohjeiden mukaan.
4. 1 tai useampi DFU, alle 15 cm suurimmassa halkaisijassaan, Texasin yliopiston pistemäärä ≤2.
5. Farmakologinen hoito sokeritasapainon hallintaan.
6. Halukkuus osallistua tutkimukseen ja allekirjoittaa tietoinen suostumuslomake.

Poissulkemiskriteerit:

1. Vahvistamaton DM-diagnoosi.
2. Mikä tahansa patologia, joka voi tutkijan arvion perusteella muuttaa DFU:n kulkua (neoplasiat, immunologiset häiriöt jne.).
3. Dialyysihoitoa vaativa munuaisten vajaatoiminta.
4. DFU, jonka aTexas-pisteet >2.
5. Infektoitunut DFU, jonka kliiniset tai parakliiniset löydökset viittaavat osteomyeliittiin.
6. Doppler-ultraäänellä diagnosoitu kriittinen IL:n iskemia, joka määritellään nilkka/käsivarsi-indeksillä < 0,5.
7. Kliiniset löydökset, jotka viittaavat IL:n komplisoituneeseen laskimoiden vajaatoimintaan.
8. Distaalinen nekroosi raajan kanssa haavauma.
9. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
10. Psyykkisesti tai neurologisesti vammaiset potilaat, joiden katsotaan olevan sopimattomia hyväksymään osallistumistaan ​​tutkimukseen.
11. Tietoisen suostumuksen antamisesta kieltäytyminen.

Opintojen kehittäminen

Logistinen vaihe

Tätä vaihetta johtavat tutkimuksesta vastaava lääkäri ja ammattihoitaja, ja se sisältää seuraavat toiminnot.

1. Hankkeen kehittämiseen tarvittavien materiaalien hankinta.
2. Esitteiden, myynninedistämis- ja koulutusmateriaalin, menettelyohjeiden ja tapausraporttien (CRF) laatiminen.

4. Tutkimukseen osallistuvan henkilöstön koulutus. 5. Hoidon satunnaistaminen

Hoidon satunnaistamisen toteuttaa Fundación Cardiovascular de Colombian (FCV) epidemiologi. Tämä satunnaistaminen tehdään lohkoissa, jotta vältetään pitkiä potilaiden sarjoja samaan ryhmään ja vähennetään mahdollisuuksien mukaan joitain yksinkertaisen satunnaistamisprosessin luonnostaan ​​aiheuttamia harhoja. Lisäksi tämä satunnaistaminen lohkoihin helpottaa välianalyysien suorittamista.

Rekrytointivaihe

Potilaat osallistuvat seulontakäynnille FCV:ssä tai tutkimukseen osallistuvien lääkäreiden toimistoissa.

Seulontakäynti

Tämän käynnin aikana kattava lääkärintarkastus, joka perustuu yleisesti hyväksyttyihin tekniikoihin, arvioi riskitekijöitä, DM-komplikaatioita, verisuoni- ja neuropaattisia kompromisseja, lääkkeitä ja muita DFU:n hoidossa käytettyjä hoitoja. Nilkka/käsivarsi-indeksi saadaan kriittisen IL-iskemian sulkemiseksi pois. Osallistumis-/poissulkemiskriteerejä sovelletaan ja valituille hakijoille tiedotetaan tutkimuksesta, minkä jälkeen he allekirjoittavat tietoisen suostumuslomakkeen. Verinäyte otetaan glykosyloidun hemoglobiinin (HbA1c) prosenttiosuuden, kreatiniini- ja paastoglukoosipitoisuuden, hemogrammin ja lipidiprofiilin määrittämiseksi.

Verinäytteiden käsittelystä vastaa FCV:n tutkimuslaitoksen laboratorio ja jokaisen muun keskuksen laboratoriot. Kaikki testit laaditaan standarditekniikoilla.

1. Glykosyloitu hemoglobiini: Kromatografia.
2. Kreatiniini: Spektrofotometria.
3. Hemogrammi: Manuaalinen menetelmä.
4. Lipidiprofiili: Spektrofotometria.
5. Paastoglukoosi: Spektrofotometria.

Ensimmäinen käynti

Valitut potilaat ajoitetaan ensimmäiselle käynnille. Tällä käynnillä potilaat jaetaan satunnaisesti toiseen kahdesta ryhmästä. Ryhmä 1 saa NOP- ja ryhmä 2 lumelaastareita. Täydellinen lääketieteellinen arviointi suoritetaan, haavat mitataan ja niistä otetaan kuvat. Neuropatia arvioidaan käyttämällä modifioitua validoitua neuropaattista vajaatoimintaa (NDS) [71]. Ennen kuvien ottamista haavojen viereen asetetaan asteikolla varustettu viivain, johon on merkitty osallistujan tunnistekoodi ja käyntipäivämäärä. Ensimmäinen laastari (aktiivinen tai plasebo) kiinnitetään vaurioon. Kaikki saadut tiedot rekisteröidään CRF:iin. Aiemmin DM:iin tai muihin samanaikaisiin sairauksiin määrättyä hoitoa ja DFU:n lääketieteellisiä, kirurgisia tai ortopedisia hoitoja jatketaan paikallishoitoa lukuun ottamatta. Tutkijat noudattavat International Diabetic Foot Consensuksen (CIPD) ohjeita. Potilas ja hänen perheensä saavat tietoa DFU:n hoidosta, oikeasta tekniikasta laastarien päivittäiseen kiinnittämiseen sekä haittatapahtumien tunnistamiseen ja ilmoittamiseen.

Seurantakäynnit

Hoito kestää 90 päivää. Tänä aikana potilaat ovat tutkimusryhmässä vähintään kahden viikon välein haavan paranemiseen tai hoidon päättymiseen saakka. Käyntitiheys vaihtelee potilaiden kliinisen kehityksen mukaan. Jokaisella käynnillä arvioidaan haavan paranemisprosessi, potilaan terveydentila ja haittatapahtumien esiintyminen. Laastari kiinnitetään ja haavaumien kehitys rekisteröidään valokuvallisesti. Haavan suurin ja pienin halkaisija mitataan käyttämällä asteikkoviivainta ja rekisteröidään sitten CRF:ään. Laastarien kiinnitystekniikkaa, haittatapahtumien tunnistamista ja niistä ilmoittamisen tärkeyttä korostetaan.

Viimeinen vierailu

Viimeinen käynti tehdään hoidon lopussa tai sitä ennen, jos haava on parantunut täydellisesti. Suoritetaan perusteellinen lääketieteellinen arviointi, mukaan lukien laboratoriotutkimukset, sekä verisuoni- ja neuropaattisen kompromissin arviointi. Myös haittatapahtumien esiintyminen arvioidaan. Haavojen kehitys dokumentoidaan mittaamalla niiden suurin ja pienin halkaisija sekä valokuvaamalla ne.

Valvontakeskuksen kansallinen koordinaatio: Kuuden kuukauden välein FCV:n tutkija vierailee kussakin keskuksessa arvioimassa protokollan täyttymistä ja hyvän kliinisen käytännön toteutumista.

Tietokannan puhdistusvaihe

Kun kaikki tiedot on syötetty CRF:ään, tulokset auditoidaan ja havaitut virheet arvioidaan ja korjataan. Kaksi eri henkilöä syöttää tiedot kahteen eri tietokantaan ja tietueita verrataan mahdollisten ristiriitojen havaitsemiseksi tilastoohjelmistolla (Epi-Info 6.04). Virheet korjataan CRF:n mukaisesti ja korjaukset kirjataan. Jokainen potilas tunnistetaan sisäisen koodin avulla. Kaikki valokuvat käsitellään digitaalijulkaisuohjelmistolla.

Tilastollinen analyysi

Tilastolliseen analyysiin käytetään Stata 8.0:aa. Kuvaava analyysi koostuu mediaaneista ja suhteista muuttujien luonteen mukaan ja niiden vastaavilla 95 %:n luottamusvälillä. Dispersiomittauksena lasketaan standardipoikkeama. Muuttujien jakaumaa tutkitaan Shapiro-Wilk-testillä ja varianssien homoskedastisuutta Levene-testillä. Ryhmien välisten erojen havaitsemiseksi suoritetaan T-testi tai Mann Whitney -testi muuttujien jakauman mukaan. Kategorisia muuttujia verrataan käyttämällä Chi2-testiä tai tarkkaa Fisherin testiä. Tarvittaessa toteutetaan useiden logististen regressioiden malli tai kovarianssianalyysi. Kun 35 ja 70 % kokonaisnäytteestä kerätään, tehdään kaksi välianalyysiä tehokkuuden ja turvallisuuden erojen määrittämiseksi ryhmien välillä.

Päätepisteet

Hoidon lopussa arvioidaan seuraavat päätepisteet:

1. Haavan paraneminen.
2. Täydellinen parantuminen infektiosta, joka oli olemassa ennen hoitoa.
3. Haavaumien infektio hoidon aikana.
4. Laastarien kiinnittämiseen liittyvien haittatapahtumien esiintyminen.

Loppuraportti

Tutkimuksen tulokset arvioidaan ja niistä keskustellaan, ja loppuraportti esitellään Federación Diabetológica Colombianalle (FDC), hanketta sponsoroivalle taholle. Tulokset toimitetaan julkaistavaksi ja esitellään kongresseissa ja tieteellisissä kokouksissa.

Eettiset näkökohdat

Tämä tutkimus tehdään Helsingin julistuksen ja Kolumbian lainsäädännön mukaisesti terveysministeriön päätöslauselman 8430/93 mukaisesti. Ennen potilaiden ottamista tutkimukseen selvitetään tavoitteet ja menetelmät sekä hankitaan kirjallinen tietoinen suostumus. Tutkimuksen hyväksyi FCV:n tutkimuseettinen toimikunta (laki 075/27.4.2004). Potilaiden luottamuksellisuusoikeus säilyy tutkimuksen kaikissa vaiheissa.

Haitallisten tapahtumien arviointi ja hallinta

Vierailujen aikana potilailta kysytään haittavaikutuksista. Lääkäri luokittelee jokaisen haittatapahtuman vakavaksi tai ei-vakavaksi. Vakavan haittatapahtuman tulee täyttää yksi tai useampi seuraavista kriteereistä:

1. Kuolema
2. Henkeä uhkaava
3. Sairaalahoito tai olemassa olevan sairaalahoidon jatkaminen
4. Pysyvä tai merkittävä vamma/työkyvyttömyys

Vakavan haittatapahtuman esiintyminen, joka vaarantaa potilaan hengen ja/tai vaatii välitöntä lääketieteellistä tai kirurgista toimenpidettä, vaatii hoidon keskeyttämistä ja asianmukaisen lääketieteellisen hoidon aloittamista. Tutkija ilmoittaa FCV:n haittatapahtumien komitealle (AEC) kaikista vakavista haittatapahtumista 24 tunnin kuluessa siitä, kun hän on saanut siitä tiedon.

Ei-vakava haittatapahtuma luokitellaan seuraavasti:

1. Lievä: Potilas on tietoinen oireistaan ​​ja/tai merkeistään, mutta ne ovat siedettyjä. Lääketieteellistä väliintuloa tai erityistä hoitoa ei tarvita.
2. Kohtalainen: Potilailla on ongelmia, jotka häiritsevät hänen päivittäistä toimintaansa. Tarvitaan lääketieteellisiä toimenpiteitä tai erityistä hoitoa.
3. Vaikea: Potilas ei pysty työskentelemään tai osallistumaan päivittäisiin toimintoihinsa. Tarvitaan lääketieteellisiä toimenpiteitä tai erityistä hoitoa.

Tutkija luokittelee mahdollisen haittavaikutusten ja testatun lääkkeen välisen suhteen kliinisen arvionsa ja seuraavien määritelmien perusteella:

1. Ehdottomasti liittyvä: Tapahtuma voidaan täysin selittää testatun lääkkeen antamisella.
2. Todennäköisesti liittyvä: Tapahtuma selittyy todennäköisimmin testatun lääkkeen antamisella muiden lääkkeiden sijaan tai potilaan kliinisellä tilalla.
3. Mahdollisesti liittyvä: Tapahtuma voi johtua testatun lääkkeen tai muiden lääkkeiden antamisesta tai potilaan kliinisestä tilasta.
4. Ei liity asiaan: Tapahtuma selittyy todennäköisimmin potilaan kliinisellä tilalla tai muiden lääkkeiden käytöllä, ei testatulla.

Kaikki tapahtumat raportoidaan AEC:lle, joka kriteeristään riippuen ratkaisee potilaan jatkuvuuden tutkimuksessa ja siten koodin rikkoutumisen. Vaikka hanke on suunniteltu minimoimaan luontaiset riskit, AEC arvioi huolellisesti kaikki tutkimuslääkitykseen liittyvät haittatapahtumat ja tutkimuksessa katetaan vaaditun hoidon aiheuttamat kustannukset.

Kiitokset

Tätä tutkimusta tukevat FDC:n apuraha sekä FCV:n tutkimuslaitoksen ja Akronin yliopiston tutkimussäätiön varat.

Haluamme ilmaista kiitollisuutemme Jean Noël Guillemotille englantilaisen tyylin arvioinnista.