Kantasolut haavan paranemisessa kollageenimatriisin kantajana

Haavat ovat laajalle levinnyt ongelma kaikkialla maailmassa. Käytännön tarkoituksessa haavat jaetaan akuutteihin ja kroonisiin. Akuutti haavan hoito riippuu kudostuhojen määrästä ja tyypistä. Siksi akuutit haavat voitaisiin lisäksi jakaa yksinkertaisiksi haavoiksi, joista puuttuu vain iho, ja monimutkaisiksi haavoiksi, kun mukana on joitain alla olevia rakenteita. Monimutkaiset haavat voivat vaatia vapaan läpän, jos haavapohjat ovat heikosti verisuonituneita, devaskularisoituneita tai alla oleva kudos ei hyväksy ihosiirrettä tai biologisesti johdettua solunulkoista matriisia (BDEM). Yksinkertaiset haavat sen sijaan hoidettiin aiemmin ihosiirteellä tai paikallisella läpällä, kun se oli mahdollista. Nämä hallintastrategiat johtavat yleensä esteettisesti ja/tai toiminnallisesti (esim. kontraktuuri, epästabiili haava) tulokset ja vaativat usein toissijaista rekonstruktiota.

Toinen haavojen luokka on krooniset haavat. Kroonisia haavoja esiintyy aina, kun normaalisti hyvin organisoitu korjaava prosessi ei etene peräkkäin ja oikea-aikaisesti hemostaasista ja tulehduksesta proliferaatiosta uusiutumiseen. Prosessi on välttämättä monimutkainen, ja monet sisäiset ja ulkoiset tekijät voivat viivästyttää sitä (1). Akuutit ja krooniset haavat aiheuttavat merkittävän taakan potilaille, terveydenhuollon ammattilaisille ja terveydenhuoltojärjestelmälle. Ne vaikuttavat yli 15,5 miljoonaan potilaaseen ja maksavat arviolta 500 miljardia dollaria vuosittain (2–3). Patogeneesin perusteella kroonisia haavoja on neljä päätyyppiä: laskimohaavat, diabeettiset haavat, valtimoiden iskeemiset haavat ja painehaavat.

1. Laskimohaavoja esiintyy yleensä jaloissa, ne aiheuttavat suurimman osan haavoista ja vaikuttavat usein vanhuksiin, joilla on aiemmin ollut syvä laskimotromboosi (DVT). Haavoja muodostuu lopulta, kun solut eivät pysty pysymään hajoamisnopeudessa.
2. Diabeettisia haavaumia nähdään diabeetikoilla, joille kehittyy haavaumia useista syistä. Neuropatia ja mikroangiopatia ovat melko yleisiä, ja nämä muutokset yhdessä heikentyneen vastustuskyvyn kanssa muodostavat täydellisen myrskyn alaraajojen kudosten hajoamiseen. Kaikkien näiden tekijöiden vuoksi, joita heikentynyt paraneminen pahentaa, pienimmätkin haavat tai mustelmat voivat saada vaarallisen tartunnan.
3. PAD on termi, joka kattaa joukon lääketieteellisiä ongelmia, jotka johtuvat käsivarsien tai jalkojen suurten valtimoiden tukkeutumisesta. PAD:n pitkälle edenneessä muodossa voi esiintyä kriittistä raajan iskemiaa (CLI), joka on johtava syy alaraajojen amputaatioihin. Angiogenesis Foundation arvioi, että Yhdysvalloissa 1,4 miljoonalla ihmisellä on CLI, ja arviolta 350 876 uutta tapausta diagnosoidaan vuosittain (2).
4. Painehaavat ovat neljäs suuri haavatyyppi. Näitä esiintyy tyypillisesti ihmisillä, jotka ovat vuoteessa tai joiden liikkuvuus on vakavasti rajoitettua. Ne johtuvat verenkierron menetyksestä, joka tapahtuu, kun kudokseen kohdistuva paine on suurempi kuin perfuusiopaine kapillaareissa, mikä katkaisee verenkierron ja tekee kudoksesta iskeemisen. Anestesian ja halvauksen yhdistelmä on voimakas kudosten hajoamisen indusoija. Veteraaniasioiden lääketieteellisten keskusten selkäydinyksiköiden tiedot osoittavat hälyttävän korkean painehaavojen esiintyvyyden ja ilmaantuvuuden nuorilla sotilailla, jotka ovat halvaantuneet selkäydinvammojen vuoksi.

Viime vuosikymmeninä kroonisten haavojen aiheuttaman sairastuvuuden ja toimintakyvyttömyyden vähentämisessä on saavutettu vain vähän parannuksia (3). Paras saatavilla oleva hoito kroonisille haavoille saavuttaa vain 50 %:n paranemisnopeuden, joka on usein tilapäinen ja uusiutumisprosentti on liian korkea. Haavojen paranemisprosessien "pysähtymiseen" vaikuttavien tekijöiden joukossa paikallisten tulehdussolujen ja fibroblastien sytokiinituotannon heikkeneminen ja angiogeneesin väheneminen ovat ratkaisevia ongelmia (4).

BDEM:ien käyttöönotto on parantanut haavanhoitoa merkittävästi vuosien mittaan. Yleisimmin käytetty BDEM on naudan kollageenimatriisi. Tämä naudan kollageenimatriisi on FDA:n hyväksymä haavanhoitolaite, joka koostuu silloitetun naudan jänteen kollageenin ja glykosaminoglykaanin huokoisesta matriisista ja puoliläpäisevästä polysiloksaanista (silikonikerros). Kollageeni-glykosaminoglykaani biohajoava matriisi tarjoaa tukikehyksen solujen invaasiolle ja kapillaarikasvulle (5). Naudan kollageenimatriisin käyttö voi parantaa esteettisiä ja toiminnallisia tuloksia monimutkaisissa haavoissa, joissa on täyspaksuisia ihovaurioita ja taustalla olevien rakenteiden, kuten lihasten, jänteiden, verisuonten tai hermojen, altistuminen. Kliinisestä hyödystä huolimatta merkittävä ongelma johtuu verisuonten muodostumiseen ja regeneraatioon vaadittavasta pitkästä ajanjaksosta, joka vaatii valmistajan mukaan 3 viikkoa. Tämän seurauksena tämä ei ainoastaan ​​lisää haavanhoidon kustannuksia, vaan myös heikentää tulopotentiaalia ja elämänlaatua.

Tutkimuksen edistyessä haavanhoidon alalla kantasoluterapiasta on tulossa lupaava lähestymistapa sekä akuuttien että kroonisten haavojen hoitoon. Nyt tiedetään, että luuytimestä johdetut kantasolut (BMSC) ovat monipotentiaalisia kantasoluja, jotka kykenevät erilaistumaan lukuisiin solutyyppeihin, mukaan lukien fibroblasti-, lihas-, aivo- ja rustosolut (6). BMSC-solujen joukossa on ryhmä nimeltä mesenkymaaliset kantasolut (MSC). MSC:t ovat stroomasoluja, joita on pidetty reservissä ja jotka pystyvät uusiutumaan itsestään ja osoittavat myös monilinjaista erilaistumista. MSC:itä löytyy myös sikiön ja aikuisen kudoksista, ja niitä on eristetty napanuorasta, kohdun limakalvon polyypeistä, rasvakudoksesta ja kuukautisverestä. Koska MSC:t ovat helposti saatavilla eri kudoksista kerättäväksi, ne ovat houkutteleva valinta kokeellisissa ja mahdollisissa kliinisissä sovelluksissa.

Viimeaikaiset kliiniset havainnot ja pienen otoskoon tutkimukset raportoivat autologisesta luuytimestä peräisin olevien mononukleaaristen soluvalmisteiden paikallisten ja alueellisten sovellusten nopeutuneen paranemisen vaikeissa haavoissa. Rottamallissa systeemisten ja paikallisten BMSC:iden käyttö on parantanut haavan paranemista haavan lisääntyneen vetolujuuden, lisääntyneen kollageenin ja nopeamman haavan kypsymisen ansiosta (7). Luuytimen talteenotto on kuitenkin tuskallista, vaatii toisinaan yleispuudutusta ja toisinaan mahdotonta potilaiden heikentyneen tilan vuoksi. Näin ollen on erittäin toivottavaa käyttää valmiita, kaupallisesti saatavia, allogeenisia, mesenkymaalisia kantasoluja.

NuCel (NutechMedical, Birmingham, AL USA) on FDA:n hyväksymä allografti, joka sisältää MSC:itä, jotka on johdettu ihmisen lapsivedestä ja lapsivedestä, ja sitä käytetään tällä hetkellä erilaisissa kliinisissä olosuhteissa, mukaan lukien ortopedinen kirurgia ja neurokirurgiassa siirteinä. Amnionista peräisin olevilla MSC:illä on raportoitu olevan korkeat trans-erilaistumis- ja angiovaskulogeeniset ominaisuudet (8). NuCel-kantasolut ovat immuunivasteisia, koska ne eivät ilmennä suurta histo-yhteensopivuuskompleksiluokkaa II ja niillä on alhaisempi MHC-luokan I ekspressio verrattuna aikuisten luuytimestä peräisin oleviin kantasoluihin. NuCel sisältää viisi tyyppiä kollageenia ja fibronektiiniä, jotka ovat mukana haavan paranemisprosessissa. Lisäksi ne ovat vähemmän eettisesti kiistanalaisia ​​istukanjätteen runsauden vuoksi.

Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että pluripotentit kantasolut voivat lisätä ja nopeuttaa BDEM:n vaskularisaatiota ja lyhentää merkittävästi BDEM:n kypsymisaikaa (6-8). Tämän seurauksena tämä sovellus voi vähentää haavanhoidon kustannuksia ja parantaa elämänlaatua.

Yhteenvetona ehdotamme, että testataan lopullisesti juuri tällaisten allogeenisten MSC-solujen, NuCel, turvallisuutta ja tehokkuutta akuuttien ja kroonisten haavojen paranemisen edistämisessä. NuCel koostuu erityisestä luokan ihmisen kantasoluista, joilla on kyky ilmentää erilaisia ​​terapeuttisesti merkityksellisiä proteiineja ja muita tekijöitä sekä muodostaa useita solutyyppejä. Ehdotamme pilottitutkimuksen tekemistä Georgia Regents -yliopistossa. Se on prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, jonka tavoitteena on tuottaa tason I ja II näyttöä lapsivesien kantasolujen tehokkuudesta käyttämällä kollageenimatriisia kantajana haavojen paranemisen tehostamisessa.

Tämän ehdotuksen tavoitteena ja suunnittelussa on luoda käytännöllinen protokolla, jolla on potentiaalia paitsi nopeuttaa tietämyksen muuntamista uusiksi haavanhoidon hoitostandardeiksi, mutta joka on myös turvallinen, FDA:n hyväksymä ja halvalla käytettävissä. joitakin tämän päivän haavanhoitoalan kiireellisimpiä tarpeita. Tämän ehdotuksen päätavoitteena on käyttää amnion MSC:tä nopeuttamaan kollageenimatriisin kypsymistä ja integroitumista haavapohjaan ja lyhentää haavan paranemiseen tarvittavaa kokonaisaikaa. Tämä voi mahdollisesti johtaa satojen miljoonien dollarien säästöön terveydenhuoltojärjestelmälle. Tämän ehdotuksen tulos nopeuttaa parempien lääketieteellisten valmiuksien siirtämistä potilaille käyttämällä uutta, turvallista ja luovaa interventiota.