Células madre en la cicatrización de heridas con matriz de colágeno como portador

Las heridas son un problema generalizado en todo el mundo. A efectos prácticos, las heridas se dividen en agudas y crónicas. El manejo de heridas agudas depende de la cantidad y el tipo de destrucción del tejido. Por lo tanto, las heridas agudas podrían subdividirse además en heridas simples en las que solo falta la piel y heridas complejas en las que están involucradas algunas estructuras subyacentes. Las heridas complejas pueden requerir un colgajo libre si los lechos de la herida están mal vascularizados, desvascularizados o si el tejido subyacente no aceptaría el injerto de piel o la matriz extracelular de origen biológico (BDEM). Las heridas simples, por otro lado, se manejarían en el pasado con injerto de piel o con colgajo local cuando sea factible. Estas estrategias de manejo comúnmente resultan en estética y/o funcionalidad inaceptables (p. contractura, herida inestable) y a menudo requerirá una reconstrucción secundaria.

La segunda clase de heridas son las heridas crónicas. Las heridas crónicas ocurren siempre que el proceso de reparación, normalmente bien orquestado, no procede de manera secuencial y oportuna desde la hemostasia y la inflamación, pasando por la proliferación hasta la remodelación. El proceso es necesariamente complicado y puede retrasarse por muchos factores intrínsecos y extrínsecos en el camino (1). Las heridas agudas y crónicas suponen una carga importante para los pacientes, los profesionales sanitarios y el sistema sanitario, ya que afectan a más de 15,5 millones de pacientes y cuestan unos 500 000 millones de dólares al año (2-3). Según su patogenia, existen cuatro tipos principales de heridas crónicas: úlceras venosas, úlceras diabéticas, isquémicas arteriales y úlceras por presión.

1. Las úlceras venosas generalmente ocurren en las piernas, representan la mayoría de las heridas y, a menudo, afectan a los ancianos con antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP). Eventualmente se forman úlceras, cuando las células no pueden seguir el ritmo de degradación.
2. Las úlceras diabéticas se observan en pacientes diabéticos que están desarrollando úlceras por varias razones. La neuropatía y la microangiopatía son bastante comunes, y estos cambios, junto con una inmunidad reducida, crean la tormenta perfecta para la ruptura del tejido en las extremidades inferiores. Debido a todos estos factores, exacerbados por la cicatrización deficiente, incluso los cortes o moretones más pequeños pueden infectarse peligrosamente.
3. PAD, es un término que cubre una variedad de problemas médicos causados ​​por la obstrucción de las arterias grandes en los brazos o las piernas. En la forma avanzada de PAD, puede ocurrir isquemia crítica de las extremidades (CLI), que es una de las principales causas de amputaciones de las extremidades inferiores. La Angiogenesis Foundation estima que 1,4 millones de personas en los Estados Unidos tienen CLI, con un estimado de 350 876 nuevos casos diagnosticados cada año (2).
4. Las úlceras por presión comprenden el cuarto tipo principal de heridas. Estos suelen ocurrir en personas que están postradas en cama o cuya movilidad está severamente limitada. Son causados ​​por una pérdida de circulación sanguínea que ocurre cuando la presión sobre el tejido es mayor que la presión de perfusión en los capilares, lo que corta la circulación y hace que el tejido se vuelva isquémico. La combinación de anestesia y parálisis es un potente inductor de la ruptura del tejido. Los datos de las unidades de médula espinal en los Centros Médicos de Asuntos de Veteranos muestran una prevalencia e incidencia alarmantemente altas de úlceras por presión en soldados jóvenes paralizados por lesiones de la médula espinal.

Durante las últimas décadas, se ha logrado poca mejora en la reducción de la morbilidad y la discapacidad por heridas crónicas (3). El mejor tratamiento disponible para heridas crónicas logra solo un 50% de tasa de curación que a menudo es temporal, con una tasa de recurrencia inaceptablemente alta. Entre los muchos factores que contribuyen al "estancamiento" de los procesos de cicatrización de heridas, el deterioro en la producción de citocinas por parte de las células inflamatorias locales y los fibroblastos y la reducción de la angiogénesis son problemas cruciales (4).

La introducción de los BDEM ha mejorado significativamente el cuidado de las heridas a lo largo de los años. El BDEM más utilizado es una matriz de colágeno de origen bovino. Esta matriz de colágeno bovino es un dispositivo para el cuidado de heridas aprobado por la FDA que consta de una matriz porosa de colágeno de tendón bovino reticulado y glicosaminoglicano y un polisiloxano semipermeable (capa de silicona). La matriz biodegradable de colágeno-glicosaminoglicano proporciona un andamiaje para la invasión celular y el crecimiento capilar (5). El uso de la matriz de colágeno bovino puede mejorar los resultados estéticos y funcionales en heridas complejas con defectos cutáneos de espesor completo y exposición de la estructura subyacente, como músculos, tendones, vasos o nervios. A pesar de su beneficio clínico, existe un problema importante debido al largo período requerido para la vascularización y regeneración, que requiere 3 semanas según el fabricante. Como resultado, esto no solo aumenta el costo del tratamiento de heridas, sino que también disminuye el potencial de ingresos y la calidad de vida.

A medida que avanza la investigación en el campo del cuidado de heridas, la terapia con células madre está emergiendo como un enfoque prometedor para el tratamiento de heridas tanto agudas como crónicas. Ahora se sabe que las células madre derivadas de la médula ósea (BMSC, por sus siglas en inglés) son células madre multipotenciales capaces de diferenciarse en numerosos tipos de células, incluidos fibroblastos, músculo, cerebro y cartílago (6). Entre las células que se encuentran en las BMSC se encuentra un grupo llamado células madre mesenquimales (MSC). Las MSC son células del estroma que se han mantenido en reserva con la capacidad de autorrenovarse y también exhiben diferenciación multilinaje. Las MSC también se encuentran en tejidos fetales y adultos y se han aislado del cordón umbilical, pólipos endometriales, tejido adiposo y sangre menstrual. Debido a que están fácilmente disponibles para recolectar de varios tejidos, las MSC son una opción atractiva en posibles aplicaciones clínicas y experimentales.

Las observaciones clínicas recientes y los estudios de tamaño de muestra pequeños informan una cicatrización acelerada en heridas difíciles mediante aplicaciones tópicas y regionales de preparaciones de células mononucleares de médula ósea autóloga. En el modelo de rata, la aplicación de BMSC sistémicas y locales ha dado como resultado una mejor cicatrización de heridas a través de una mayor resistencia a la tracción de la herida, un aumento del colágeno y una maduración más rápida de la herida (7). Sin embargo, la extracción de médula ósea es dolorosa, a veces requiere anestesia general y, en ocasiones, no es factible debido al estado de debilidad de los pacientes. Por lo tanto, es extremadamente deseable utilizar células madre mesenquimales alogénicas disponibles en el mercado, listas para usar.

NuCel (NutechMedical, Birmingham, AL, EE. UU.) es un aloinjerto aprobado por la FDA que contiene MSC derivadas de amnios humano y líquido amniótico y actualmente se usa en diferentes entornos clínicos, incluida la cirugía ortopédica y en neurocirugía como injertos. Se ha informado que las MSC derivadas del amnios tienen propiedades de transdiferenciación y angiovasculogénicas elevadas (8). Las células madre NuCel tienen privilegios inmunitarios ya que no expresan el complejo principal de histocompatibilidad de clase II y tienen una expresión más baja de MHC de clase I en comparación con las células madre derivadas de la médula ósea adulta. NuCel contiene cinco tipos de colágeno y fibronectina que son factores involucrados en el proceso de cicatrización de heridas. Además, son menos controvertidos éticamente debido a la abundancia de placenta de desecho.

Múltiples estudios han demostrado que las células madre pluripotentes pueden aumentar y acelerar la vascularización de BDEM y disminuir significativamente el tiempo de maduración de BDEM (6-8). Como resultado, existe la posibilidad de que esta aplicación disminuya el costo del tratamiento de heridas y aumente la calidad de vida.

En resumen, proponemos probar definitivamente la seguridad y la eficacia de tales MSC alogénicas, NuCel, para promover la cicatrización de heridas agudas y crónicas. NuCel consiste en una clase especial de células madre humanas que tienen la capacidad de expresar una variedad de proteínas terapéuticamente relevantes y otros factores, así como formar múltiples tipos de células. Proponemos que se lleve a cabo un estudio piloto en la Universidad Georgia Regents. Es un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado con el objetivo de generar evidencia de nivel I y II sobre la eficacia de las células madre amnióticas que utilizan una matriz de colágeno como vehículo para mejorar la cicatrización de las heridas.

El objetivo y el diseño de la propuesta actual es establecer un protocolo práctico que tenga el potencial no solo de acelerar la traducción de los avances en el conocimiento en nuevos estándares de atención para el tratamiento de heridas, sino que también sea seguro, esté aprobado por la FDA y sea accesible a bajo costo. algunas de las necesidades más apremiantes en el campo de la curación de heridas de hoy. El objetivo principal de la propuesta actual es utilizar MSC amnióticas para acelerar la maduración y la integración de la matriz de colágeno en el lecho de la herida y acortar el tiempo total necesario para la cicatrización de la herida. Potencialmente, esto puede resultar en un ahorro de cientos de millones de dólares para el sistema de salud. El resultado de esta propuesta acelerará la traducción de mayores capacidades médicas a los pacientes mediante una intervención novedosa, segura y creativa.