Stammzellen in der Wundheilung mit Kollagenmatrix als Träger

Wunden sind ein weltweit verbreitetes Problem. Aus praktischen Gründen werden Wunden in akute und chronische Wunden eingeteilt. Das akute Wundmanagement hängt von der Menge und Art der Gewebezerstörung ab. Daher könnten akute Wunden weiter unterteilt werden in einfache Wunden, bei denen nur Haut fehlt, und komplexe Wunden, bei denen einige darunter liegende Strukturen betroffen sind. Komplexe Wunden erfordern möglicherweise einen freien Lappen, wenn die Wundbetten schlecht vaskularisiert oder devaskularisiert sind oder das darunter liegende Gewebe Hauttransplantate oder biologisch abgeleitete extrazelluläre Matrix (BDEM) nicht akzeptiert. Einfache Wunden hingegen wurden in der Vergangenheit, wenn möglich, durch Hauttransplantation oder durch lokale Lappen behandelt. Diese Behandlungsstrategien führen häufig zu ästhetisch und/oder funktionell inakzeptablen (z. Kontraktur, instabile Wunde) und erfordern häufig eine sekundäre Rekonstruktion.

Die zweite Klasse von Wunden sind die chronischen Wunden. Chronische Wunden treten immer dann auf, wenn der normalerweise gut orchestrierte Reparaturprozess nicht in einer sequentiellen und rechtzeitigen Weise von der Hämostase und Entzündung über die Proliferation bis zum Umbau abläuft. Der Prozess ist notwendigerweise kompliziert und kann durch viele intrinsische und extrinsische Faktoren auf dem Weg verzögert werden (1). Akute und chronische Wunden stellen eine erhebliche Belastung für Patienten, medizinisches Fachpersonal und das Gesundheitssystem dar, betreffen mehr als 15,5 Millionen Patienten und kosten jährlich schätzungsweise 500 Milliarden US-Dollar (2-3). Basierend auf ihrer Pathogenese gibt es vier Haupttypen von chronischen Wunden: venöse Ulzera, diabetische Ulzera, arterielle Ischämie und Dekubitus.

1. Venöse Geschwüre treten normalerweise in den Beinen auf, machen die Mehrzahl der Wunden aus und betreffen häufig ältere Menschen mit einer Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose (TVT). Geschwüre bilden sich schließlich, wenn die Zellen mit der Abbaurate nicht mithalten können.
2. Diabetische Geschwüre treten bei Diabetikern auf, die aus verschiedenen Gründen Geschwüre entwickeln. Neuropathie und Mikroangiopathie sind ziemlich häufig, und diese Veränderungen bilden zusammen mit einer reduzierten Immunität den perfekten Sturm für den Gewebeabbau in den unteren Extremitäten. Aufgrund all dieser Faktoren, die durch eine beeinträchtigte Heilung noch verschlimmert werden, können selbst kleinste Schnitte oder Prellungen gefährlich infiziert werden.
3. PAD ist ein Begriff, der eine Reihe von medizinischen Problemen umfasst, die durch eine Obstruktion der großen Arterien in den Armen oder Beinen verursacht werden. Bei der fortgeschrittenen Form der PAVK kann eine kritische Extremitätenischämie (CLI) auftreten, die eine der Hauptursachen für Amputationen der unteren Extremitäten ist. Die Angiogenesis Foundation schätzt, dass 1,4 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten CLI haben, wobei jedes Jahr schätzungsweise 350.876 neue Fälle diagnostiziert werden (2).
4. Druckgeschwüre bilden den vierten Haupttyp von Wunden. Diese treten typischerweise bei Menschen auf, die bettlägerig sind oder deren Mobilität stark eingeschränkt ist. Sie werden durch einen Verlust der Blutzirkulation verursacht, der auftritt, wenn der Druck auf das Gewebe größer ist als der Perfusionsdruck in den Kapillaren, wodurch die Zirkulation unterbrochen wird und das Gewebe ischämisch wird. Die Kombination aus Anästhesie und Lähmung ist ein potenter Induktor des Gewebeabbaus. Daten von Rückenmarksabteilungen in Veterans Affairs Medical Centers zeigen eine alarmierend hohe Prävalenz und Inzidenz von Druckgeschwüren bei jungen Soldaten, die durch Rückenmarksverletzungen gelähmt sind.

In den letzten Jahrzehnten wurden kaum Verbesserungen bei der Verringerung der Morbidität und Behinderung durch chronische Wunden erzielt (3). Die beste verfügbare Behandlung für chronische Wunden erreicht nur eine Heilungsrate von 50 %, die oft vorübergehend ist, mit einer inakzeptabel hohen Rezidivrate. Unter den vielen Faktoren, die zum „Hängen“ von Wundheilungsprozessen beitragen, sind die Beeinträchtigung der Produktion von Zytokinen durch lokale Entzündungszellen und Fibroblasten und die verringerte Angiogenese entscheidende Probleme (4).

Die Einführung von BDEMs hat die Wundversorgung im Laufe der Jahre erheblich verbessert. Das am häufigsten verwendete BDEM ist eine vom Rind stammende Kollagenmatrix. Diese Rinderkollagenmatrix ist ein von der FDA zugelassenes Wundversorgungsgerät, das aus einer porösen Matrix aus vernetztem Rindersehnenkollagen und Glykosaminoglykan und einem semipermeablen Polysiloxan (Silikonschicht) besteht. Die biologisch abbaubare Kollagen-Glykosaminoglykan-Matrix stellt ein Gerüst für die Zellinvasion und das Kapillarwachstum bereit (5). Die Verwendung der Rinderkollagenmatrix kann die ästhetischen und funktionellen Ergebnisse bei komplexen Wunden mit Hautdefekten in voller Dicke und Freilegung darunter liegender Strukturen wie Muskeln, Sehnen, Gefäße oder Nerven verbessern. Trotz des klinischen Nutzens besteht ein erhebliches Problem aufgrund des langen Zeitraums für die Vaskularisierung und Regeneration, der laut Hersteller 3 Wochen erfordert. Infolgedessen erhöht dies nicht nur die Kosten der Wundversorgung, sondern verringert auch das Einkommenspotenzial und die Lebensqualität.

Da die Forschung auf dem Gebiet der Wundversorgung vorangetrieben wird, entwickelt sich die Stammzellentherapie zu einem vielversprechenden Ansatz zur Behandlung sowohl akuter als auch chronischer Wunden. Es ist jetzt bekannt, dass aus dem Knochenmark stammende Stammzellen (BMSC) multipotente Stammzellen sind, die in der Lage sind, sich in zahlreiche Zelltypen zu differenzieren, darunter Fibroblasten, Muskeln, Gehirn und Knorpel (6). Unter den in BMSCs gefundenen Zellen befindet sich eine Gruppe namens mesenchymale Stammzellen (MSC). MSCs sind Stromazellen, die in Reserve gehalten wurden, mit der Fähigkeit zur Selbsterneuerung und auch zur Multiliniendifferenzierung. MSCs werden auch in fötalen und erwachsenen Geweben gefunden und wurden aus Nabelschnur, Endometriumpolypen, Fettgewebe und Menstruationsblut isoliert. Da sie leicht aus verschiedenen Geweben gewonnen werden können, sind MSCs eine attraktive Wahl für experimentelle und mögliche klinische Anwendungen.

Jüngste klinische Beobachtungen und Studien mit kleinen Stichprobengrößen berichten von einer beschleunigten Heilung bei schwierigen Wunden durch topische und regionale Anwendungen von mononukleären Zellpräparaten aus autologem Knochenmark. Im Rattenmodell hat die Anwendung von systemischen und lokalen BMSCs zu einer verbesserten Wundheilung durch erhöhte Wundzugfestigkeit, erhöhtes Kollagen und schnellere Wundreifung geführt (7). Die Knochenmarkentnahme ist jedoch schmerzhaft, erfordert manchmal eine Vollnarkose und ist gelegentlich aufgrund des geschwächten Zustands der Patienten nicht durchführbar. Es ist daher äußerst wünschenswert, handelsübliche, im Handel erhältliche, allogene, mesenchymale Stammzellen zu verwenden.

NuCel (NutechMedical, Birmingham, AL USA) ist ein von der FDA zugelassenes Allotransplantat, das MSCs enthält, die aus menschlichem Amnion und Fruchtwasser stammen, und wird derzeit in verschiedenen klinischen Umgebungen, einschließlich orthopädischer Chirurgie und in der Neurochirurgie, als Transplantat verwendet. Von Amnion-abgeleiteten MSCs wurde berichtet, dass sie eine hohe Transdifferenzierung und angiovaskulogenische Eigenschaften aufweisen (8). NuCel-Stammzellen sind immunprivilegiert, da sie den Haupthistokompatibilitätskomplex der Klasse II nicht exprimieren und im Vergleich zu Stammzellen aus dem Knochenmark von Erwachsenen eine geringere Expression von MHC der Klasse I aufweisen. NuCel enthält fünf Arten von Kollagen und Fibronectin, die am Wundheilungsprozess beteiligt sind. Darüber hinaus sind sie aufgrund der Fülle an Abfallplazenta ethisch weniger umstritten.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass pluripotente Stammzellen die Vaskularisierung von BDEM erhöhen und beschleunigen und die Zeit bis zur BDEM-Reifung signifikant verkürzen können (6-8). Infolgedessen besteht für diese Anwendung das Potenzial, die Kosten der Wundbehandlung zu senken und die Lebensqualität zu erhöhen.

Zusammenfassend schlagen wir vor, die Sicherheit und Wirksamkeit genau solcher allogener MSCs, NuCel, bei der Förderung der Heilung akuter und chronischer Wunden endgültig zu testen. NuCel besteht aus einer speziellen Klasse menschlicher Stammzellen, die in der Lage sind, eine Reihe von therapeutisch relevanten Proteinen und anderen Faktoren zu exprimieren und mehrere Zelltypen zu bilden. Wir schlagen vor, eine Pilotstudie an der Georgia Regents University durchzuführen. Es handelt sich um eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie mit dem Ziel, Evidenz der Stufe I und II für die Wirksamkeit von Amnionstammzellen unter Verwendung einer Kollagenmatrix als Träger bei der Verbesserung der Wundheilung zu generieren.

Ziel und Design des aktuellen Vorschlags ist es, ein praktisches Protokoll zu erstellen, das das Potenzial hat, nicht nur die Umsetzung von Wissensfortschritten in neue Versorgungsstandards für die Wundbehandlung zu beschleunigen, sondern auch sicher, von der FDA zugelassen und kostengünstig zu handhaben ist einige der dringendsten Bedürfnisse auf dem Gebiet der Wundheilung von heute. Das Hauptziel des aktuellen Vorschlags besteht darin, amniotische MSC zu verwenden, um die Reifung und Integration der Kollagenmatrix in das Wundbett zu beschleunigen und die für die Wundheilung erforderliche Gesamtzeit zu verkürzen. Dies kann möglicherweise zu Einsparungen von Hunderten von Millionen Dollar für das Gesundheitssystem führen. Das Ergebnis dieses Vorschlags wird die Umsetzung größerer medizinischer Fähigkeiten für Patienten mit einer neuartigen, sicheren und kreativen Intervention beschleunigen.