운반체로서 콜라겐 매트릭스를 사용한 상처 치유의 줄기 세포

상처는 전 세계적으로 널리 퍼진 문제입니다. 실용적인 목적에서 상처는 급성과 만성으로 나뉩니다. 급성 상처 관리는 조직 파괴의 양과 유형에 따라 다릅니다. 따라서 급성 창상은 피부만 결손된 단순 창상과 기저 조직이 침범된 복합 창상으로 더욱 세분할 수 있다. 복잡한 상처는 상처 부위의 혈관이 잘 형성되지 않거나 혈관이 제거되거나 하부 조직이 피부 이식편이나 생물학적으로 파생된 세포외 기질(BDEM)을 받아들이지 않는 경우 자유 피판이 필요할 수 있습니다. 반면 단순 상처는 과거에 가능하면 피부 이식이나 국소 피판으로 관리했습니다. 이러한 관리 전략은 일반적으로 미적 및/또는 기능적으로 허용되지 않는 결과를 초래합니다(예: 수축, 불안정한 상처) 결과가 나타나며 종종 2차 재건이 필요합니다.

상처의 두 번째 종류는 만성 상처입니다. 만성 상처는 일반적으로 잘 조율된 회복 과정이 지혈과 염증에서 증식을 통해 리모델링으로 순차적이고 시기 적절한 방식으로 진행되지 않을 때마다 발생합니다. 프로세스는 필연적으로 복잡하며 도중에 많은 내적 및 외적 요인에 의해 지연될 수 있습니다(1). 급성 및 만성 상처는 환자, 의료 전문가 및 의료 시스템에 상당한 부담을 주며, 1,550만 명 이상의 환자에게 영향을 미치고 연간 약 5,000억 달러의 비용이 발생합니다(2-3). 병인에 따라 만성 상처에는 정맥 궤양, 당뇨병성 궤양, 동맥 허혈성 궤양 및 압박 궤양의 네 가지 주요 유형이 있습니다.

1. 정맥 궤양은 일반적으로 다리에서 발생하며 상처의 대부분을 차지하며 종종 심부 정맥 혈전증(DVT)의 이전 병력이 있는 노인에게 영향을 미칩니다. 궤양은 결국 세포가 분해 속도를 유지할 수 없을 때 형성됩니다.
2. 당뇨병성 궤양은 여러 가지 이유로 궤양이 발생하는 당뇨병 환자에게서 볼 수 있습니다. 신경병증과 미세혈관병증은 매우 흔하며 이러한 변화는 면역 저하와 함께 하지의 조직 파괴에 완벽한 폭풍을 설정합니다. 이러한 모든 요인으로 인해 손상된 치유로 악화되어 가장 작은 상처나 타박상도 위험할 정도로 감염될 수 있습니다.
3. PAD는 팔이나 다리의 큰 동맥이 막혀 발생하는 일련의 의학적 문제를 포괄하는 용어입니다. 진행된 형태의 PAD에서는 하지 절단의 주요 원인인 중요한 사지 허혈(CLI)이 발생할 수 있습니다. Angiogenesis Foundation은 미국에서 140만 명이 CLI를 가지고 있으며 매년 약 350,876건의 새로운 사례가 진단되는 것으로 추정합니다(2).
4. 욕창은 상처의 네 번째 주요 유형을 구성합니다. 이들은 일반적으로 병상에 누워 있거나 이동성이 심각하게 제한되는 사람들에게서 발생합니다. 그들은 조직에 가해지는 압력이 모세혈관의 관류압보다 클 때 발생하는 혈액 순환 손실로 인해 발생하며, 이로 인해 순환이 차단되어 조직 허혈이 발생합니다. 마취와 마비의 조합은 강력한 조직 분해 유도제입니다. Veterans Affairs Medical Centers의 척수 병동에서 얻은 데이터는 척수 손상으로 마비된 젊은 군인의 욕창 발병률과 발병률이 놀라울 정도로 높다는 것을 보여줍니다.

지난 수십 년 동안 만성 상처로 인한 이환율과 장애를 줄이는 데 거의 개선되지 않았습니다(3). 만성 상처에 사용할 수 있는 최상의 치료법은 종종 일시적인 50%의 치유율만을 달성하며 용납할 수 없을 정도로 높은 재발률을 보입니다. 상처 치유 과정의 "지연"에 기여하는 많은 요인 중에서 국소 염증 세포 및 섬유아세포에 의한 사이토카인 생성 장애 및 혈관 신생 감소가 중요한 문제입니다(4).

BDEM의 도입으로 수년에 걸쳐 상처 치료가 크게 개선되었습니다. 가장 일반적으로 사용되는 BDEM은 소 유래 콜라겐 매트릭스입니다. 이 소 콜라겐 매트릭스는 교차 연결된 소 힘줄 콜라겐과 글리코사미노글리칸의 다공성 매트릭스와 반투과성 폴리실록산(실리콘 층)으로 구성된 FDA 승인 상처 관리 장치입니다. 콜라겐-글리코사미노글리칸 생분해성 매트릭스는 세포 침투 및 모세관 성장을 위한 발판을 제공합니다(5). 소 콜라겐 매트릭스를 사용하면 전체 두께의 피부 결함이 있고 근육, 힘줄, 혈관 또는 신경과 같은 기본 구조가 노출된 복잡한 상처에서 미적 및 기능적 결과를 개선할 수 있습니다. 임상적 이점에도 불구하고 제조사에 따라 3주 이상 소요되는 혈관형성 및 재생에 오랜 시간이 소요되는 심각한 문제가 존재한다. 결과적으로 이것은 상처 관리 비용을 증가시킬 뿐만 아니라 소득 잠재력과 삶의 질을 감소시킵니다.

상처 치료 분야에서 연구가 진행됨에 따라 줄기 세포 요법은 급성 및 만성 상처 치료에 유망한 접근 방식으로 떠오르고 있습니다. 골수유래줄기세포(BMSC)는 섬유아세포, 근육, 뇌, 연골 등 수많은 세포 유형으로 분화할 수 있는 다능성 줄기세포라는 사실이 현재 알려져 있다(6). BMSC에서 발견되는 세포 중에는 중간엽 줄기 세포(MSC)라는 그룹이 있습니다. 중간엽 줄기세포는 자가 재생 능력과 다계통 분화를 나타낼 수 있는 예비 상태의 간질 세포입니다. 중간엽 줄기세포는 태아 및 성인 조직에서도 발견되며 제대, 자궁내막 용종, 지방 조직 및 생리혈에서 분리되었습니다. MSC는 다양한 조직에서 쉽게 수확할 ​​수 있기 때문에 실험 및 가능한 임상 적용에서 매력적인 선택입니다.

최근의 임상 관찰 및 소규모 샘플 크기 연구에서는 자가 골수에서 얻은 단핵 세포 제제의 국소 및 국소 적용으로 어려운 상처의 치유가 가속화되었음을 보고합니다. 쥐 모델에서 전신 및 국소 BMSC를 적용하면 상처 인장 강도 증가, 콜라겐 증가 및 빠른 상처 성숙을 통해 상처 치유가 개선되었습니다(7). 그러나 골수 채취는 고통스럽고 때로는 전신 마취가 필요하며 때로는 환자의 쇠약 상태로 인해 가능하지 않습니다. 따라서 기성품, 상업적으로 이용 가능한 동종이형 중간엽 줄기 세포를 사용하는 것이 매우 바람직합니다.

NuCel(NutechMedical, Birmingham, AL USA)은 인간 양막 및 양수에서 유래된 중간엽 줄기세포를 포함하는 FDA 승인 동종이식편이며 현재 정형외과 수술 및 신경외과를 포함한 다양한 임상 환경에서 이식편으로 사용되고 있습니다. 양막 유래 중간엽 줄기세포는 높은 전환 분화 및 혈관 혈관 형성 특성을 갖는 것으로 보고되었습니다(8). NuCel 줄기 세포는 주요 조직 적합성 복합체 클래스 II를 발현하지 않고 성인 골수 유래 줄기 세포에 비해 MHC 클래스 I의 발현이 낮기 때문에 면역 특권이 있습니다. 뉴셀에는 상처 치유 과정에 관여하는 5가지 콜라겐과 피브로넥틴이 함유되어 있습니다. 더욱이, 그들은 폐기물 태반이 풍부하기 때문에 윤리적으로 덜 논쟁적입니다.

여러 연구에서 다능성 줄기 세포가 BDEM의 혈관 형성을 증가 및 가속화하고 BDEM 성숙까지의 시간을 상당히 단축할 수 있음을 보여주었습니다(6-8). 그 결과, 상처 관리 비용을 줄이고 삶의 질을 높일 수 있는 이 응용 프로그램의 잠재력이 있습니다.

요약하면, 우리는 급성 및 만성 상처의 치유를 촉진하는 동종 MSC인 NuCel의 안전성과 유효성을 확실하게 테스트할 것을 제안합니다. NuCel은 다양한 세포 유형을 형성할 뿐만 아니라 다양한 치료 관련 단백질 및 기타 요인을 발현할 수 있는 능력을 가진 특별한 종류의 인간 줄기 세포로 구성됩니다. 조지아 리젠트 대학에서 파일럿 연구를 수행할 것을 제안합니다. 그것은 상처 치유를 향상시키는 운반체로 콜라겐 매트릭스를 사용하는 양막 줄기 세포의 효과에 대한 레벨 I 및 II 증거를 생성하는 것을 목표로 하는 전향적, 무작위, 통제 시험입니다.

현재 제안의 목표와 설계는 지식의 발전을 상처 관리를 위한 새로운 관리 표준으로 변환하는 것을 가속화할 뿐만 아니라 안전하고 FDA 승인을 받았으며 저렴하게 접근할 수 있는 실용적인 프로토콜을 수립하는 것입니다. 오늘날의 상처 치유 분야에서 가장 시급한 요구 사항 중 일부입니다. 현재 제안의 주요 목적은 양막 MSC를 사용하여 상처 층에서 콜라겐 매트릭스의 성숙 및 통합을 가속화하고 상처 치유에 필요한 총 시간을 단축하는 것입니다. 이는 잠재적으로 의료 시스템에 수억 달러를 절약할 수 있습니다. 이 제안의 결과는 새롭고 안전하며 창의적인 중재를 사용하여 환자에게 더 큰 의료 기능을 제공하는 것을 가속화할 것입니다.