Tutkimus orelabrutinibitablettien arvioimiseksi potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta ja terve henkilö

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittava ymmärtää ja on toimittanut tietoisen suostumuksen lomakkeen (ICF);
2. Mies ja nainen 18–79-vuotiaat (mukaan lukien) ICF:n allekirjoitushetkellä;
3. Uros vähintään 50 kg ja naaras vähintään 45 kg. Painoindeksi (BMI): 18-32 kg/m2 (mukaan lukien);
4. Tutkittava soveltuu osallistumaan tutkimukseen tutkijan arvioimana fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen, laboratoriotestien ja 12-kytkentäisen EKG:n perusteella;
5. Kahden viikon aikana ennen tutkimuslääkitystä koehenkilö ei ottanut kiellettyä lääkettä (katso liite 4 vasta-aiheiset lääkkeet), mukaan lukien reseptilääkkeet, itsehoitolääkkeet, kiinalaiset yrttilääkkeet tai ravintolisät;
6. Koehenkilö on valmis ottamaan vapaaehtoisesti tehokkaan ehkäisyn seulonnasta 3 kuukauden kuluttua tutkimuslääkkeen annosta;

Seuraavat kriteerit koskevat potilaita, joilla on maksan vajaatoiminta:

Potilaat, joilla oli krooninen maksan vajaatoiminta, johtuivat virushepatiitista, alkoholiperäisestä maksasairaudesta, autoimmuunihepatiitista tai muista syistä. Kroonista maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat määritellään potilaiksi, joilla on ollut maksan vajaatoimintaa ja joilla on vakaa maksan toiminta ≥ 1 kuukauden ajan kliinisten oireiden perusteella. Potilailta, joilla on virushepatiitti, on ehdottomasti suljettava pois aktiivinen hepatiitti C (jos potilaalle on todettu HCV-vasta-ainepositiivinen, vaaditaan vähintään 2 testiä 3 kuukauden kuluessa, jotka osoittavat HCV-RNA-negatiivisen) ja aktiivinen hepatiitti B (HBV-DNA-taso tulee olla alle 100 IU/ml samanaikaisen viruslääkityksen kanssa); tai potilaat, joilla on maksakirroosi, joka on vahvistettu maksabiopsialla tai muulla lääketieteellisellä kuvantamisella (mukaan lukien laparoskopia, tietokonetomografia (CT), magneettikuvaus (MRI) tai ultraääni); tai potilaat, joilla on diagnosoitu maksakirroosi, joka on komplisoitunut portaaliverenpaineeseen (salli saada vastaavia portaalista verenpainetta alentavia hoitoja, esim. karvedilolia). Potilaat, jotka täyttävät jonkin yllä olevista ehdoista, voivat osallistua tähän tutkimukseen.

8. Luokan A tai luokan B tai luokan C maksan vajaatoiminta Child-Pugh-järjestelmän perusteella (albumiinia ei saa käyttää 14 päivän kuluessa); ja johtui aikaisemmasta primaarisesta maksasairaudesta; 9. Koagulaatiotoiminnot: PT-pidennys ≤ 6 s, PTA ≥ 40 %; hematologia: neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109/l, hemoglobiini ≥ 90 g/l, verihiutaleiden määrä ≥ 30 × 109/l; maksan toiminta: alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 5 x normaalin yläraja (ULN); 10. Maksan vajaatoiminnan vakaa hoito ennen tutkimuslääkitystä ja vähintään 4 viikon vakaa lääkitys (esim. diureetit ja β-reseptorisalpaajat) maksan vajaatoiminnan/tai minkä tahansa muun samanaikaisen sairauden hoitoon; 11. Tutkittava suostuu pidättymään tupakoinnista, alkoholista, kofeiinipitoisista juomista ja hedelmämehujuomista 7 päivää ennen tutkimuslääkitystä tutkimuksen seurannan loppuun asti.

Poissulkemiskriteerit:

1. Lääkkeiden aiheuttama maksavaurio;
2. Eri syistä johtuva akuutti maksan vajaatoiminta;
3. Mikä tahansa seuraavista tilanteista: maksansiirron saajat; eri syistä johtuva akuutti tai paheneva maksan vajaatoiminta; maksan vajaatoiminta, komplisoitunut asteen 3/4 hepaattiseen enkefalopatiaan; maksasyövän aktiiviset leesiot; ruokatorven ja mahalaukun suonikohjujen verenvuoto; vakava/edennyt vatsakalvon tai keuhkopussin effuusio, joka vaatii punktointia ja albumiinilisää; tilanteet, joita ei pidetty sopivina osallistumaan tutkimukseen, mukaan lukien hepatorenaalinen oireyhtymä;
4. Sappien erittymiseen vaikuttavat sairaudet 2 vuoden sisällä ennen seulontaa, mukaan lukien kolestaattinen maksasairaus tai sapen verenmyrkytys;
5. Potilaat, joilla on vakava portaalihypertensio tai henkilöt, jotka ovat saaneet portaalijärjestelmän systeemisen shunttitoimenpiteen puolen vuoden sisällä, mukaan lukien transjugulaarinen intrahepaattinen portosysteeminen shunt (TIPS);
6. Merkittävä allergia tai intoleranssi jollekin lääkkeelle, ruoalle tai muulle aineelle;
7. Potilaat, joilla on poikkeava testiarvo, jolla on kliinistä merkitystä seulonnassa tai ennen ilmoittautumista ja jotka vaikuttavat turvallisuuden arviointiin, mukaan lukien fyysinen tutkimus, elintoiminnot, rutiinilaboratoriotutkimukset (hematologia, veren biokemia, hyytymistoiminto ja virtsan analyysi), 12-kytkentäinen EKG, ja rintakehän CT;
8. Mikä tahansa vakava sairaus tai muut sairaudet, jotka voivat vaikuttaa tutkimustuloksiin, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hermoston, sydän- ja verisuonijärjestelmän, hematologisen ja lymfaattisen, immuunijärjestelmän, munuaisten, maha-suolikanavan, hengityselinten, endokriinisen järjestelmän häiriöt;
9. Aiempi leikkaus, joka saattaa vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen, jakautumiseen, aineenvaihduntaan tai erittymiseen (esim. gastroduodenektomia), tai ehdotettu mahdollinen leikkaus tai suunniteltu sairaalahoito tutkimuksen aikana;
10. Hoitoa vaativan bakteeri-, virus-, lois- tai sieni-infektion kliiniset oireet sekä koronavirusinfektio tai nukleiinihappotesti positiivinen seulonnassa (paitsi hepatiitti B) tai vakava aktiivinen infektio 1 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
11. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-ainepositiivinen tai aktiivinen kuppa seulonnassa;
12. Antikoagulaatiohoidot, mukaan lukien varfariini tai trombiinin estäjät ja/tai verihiutaleiden vastainen hoito aspiriinilla 1 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
13. Lääkeaineenvaihdunnan estäjien tai indusoijien antaminen maksassa, herkkien P-gp- ja BCRP-substraattien antaminen kapealla terapeuttisella indeksillä 2 viikon sisällä (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi pidempi) ennen seulontaa;
14. Huumeiden väärinkäyttö tai mietojen huumeiden historia 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai kovien huumeiden historia 1 vuoden sisällä ennen seulontaa; tai virtsan huumetesti positiivinen seulonnassa;
15. Keskimääräinen yli 5 savukkeen päivittäinen kulutus tai nikotiinia sisältävien tuotteiden tavanomainen kulutus, keskimääräinen päivittäinen alkoholin saanti ylittää kriteerit 3 kuukauden aikana ennen seulontaa ilman, että tupakointia ei pidättäydy tai ei pysty pidättymään alkoholista kokeen aikana;
16. Greippimehun, metyyliksantiinipitoisten ruokien tai juomien (esim. kahvin, teen, colan, suklaan ja energiajuomien) nauttiminen 7 vuorokauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen ottamista tai rasittava harjoittelu tai jokin muu lääkkeen imeytymiseen, jakautumiseen, aineenvaihduntaan vaikuttava tekijä, ja erittyminen, ilman että pidättäytyminen kokeen aikana;
17. Henkilöt, jotka osallistuivat minkä tahansa muun tutkimuslääkkeen tai lääkinnällisen laitteen kliinisiin tutkimuksiin 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai osallistuivat 3 tai useampaan lääkkeen tai lääkinnällisen laitteen kliiniseen tutkimukseen viimeisen vuoden aikana; muiden tutkimuslääkkeiden osalta, joilla on pitkä puoliintumisaika, vaaditaan pidempi aikaväli vähintään viidelle lääkkeen puoliintumisajalle;
18. Verenluovutus (tai kadonnut) ≥ 400 ml 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai verensiirron saajille tai verituotteiden käyttäjille;
19. Rokotus 4 viikon sisällä ennen seulontaa tai suunniteltu rokotus kokeen aikana;
20. Naiset, jotka imettävät tai joiden seerumin raskaustesti on positiivinen seulonnassa;
21. Syntymäsuunnitelma ajoitettu seulonnasta 3 kuukauteen kokeen päättymisen jälkeen tai haluttomuus ottamaan tiukkaa ehkäisyä seulonnasta 3 kuukauden kuluttua tutkimuksen päättymisestä tai ehdotettu suunniteltu sperman luovutus;

22. Ei halua tai kykene noudattamaan protokollassa määriteltyä tutkimusmenettelyä tai hänellä on jokin tekijä, jonka tutkija pitää sopimattomana osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen.

    Seuraavat poissulkemiskriteerit koskevat potilaita, joilla on normaali maksan toiminta:

23. Aiempi maksan vajaatoiminta tai mahdollinen maksan vajaatoiminta seulonnassa fyysisen tutkimuksen ja laboratoriokokeiden perusteella; HBsAg-positiivinen tai anti-HCV-vasta-ainepositiivinen.