Estudo para Avaliar Comprimidos de Orelabrutinibe em Indivíduos com Insuficiência Hepática e Indivíduos Saudáveis

Critério de inclusão:

1. O sujeito entende e forneceu o formulário de consentimento informado (TCLE);
2. Homens e mulheres entre 18 e 79 anos (inclusive) à data da assinatura do TCLE;
3. Macho com peso não inferior a 50 kg e fêmea não inferior a 45 kg. Índice de massa corporal (IMC): 18-32 kg/m2 (inclusive);
4. O sujeito é adequado para participar do estudo conforme avaliado pelo investigador com base no exame físico, sinais vitais, testes laboratoriais e ECG de 12 derivações;
5. Dentro de 2 semanas antes da medicação do estudo, o sujeito não tomou nenhum medicamento proibido (consulte o Apêndice 4 para os medicamentos contra-indicados), incluindo qualquer medicamento prescrito, medicamento OTC, fitoterápico chinês ou suplemento dietético;
6. O sujeito está disposto a tomar contracepção eficaz voluntariamente desde a triagem até 3 meses após a dosagem do medicamento em estudo;

Os seguintes critérios se aplicam aos indivíduos com insuficiência hepática:

Pacientes com insuficiência hepática crônica resultaram de hepatite viral, doença hepática alcoólica, hepatite autoimune ou outras causas. Pacientes com insuficiência hepática crônica são definidos como pacientes com histórico de insuficiência hepática e funções hepáticas estáveis ​​por ≥ 1 mês com base nas manifestações clínicas. Para pacientes com hepatite viral, é imperativo excluir hepatite C ativa (se o paciente foi testado positivo para anticorpos HCV, pelo menos 2 testes em 3 meses indicando HCV-RNA negativo são necessários) e hepatite B ativa (o nível de HBV-DNA deve ser menos de 100 UI/mL com tratamento antiviral concomitante); ou pacientes com cirrose hepática confirmada por biópsia hepática ou outra imagem médica (incluindo laparoscopia, tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou ultrassonografia); ou pacientes com cirrose hepática diagnosticada complicada com hipertensão portal (permitir receber tratamentos hipotensores portais relacionados, por exemplo, carvedilol). Os pacientes que atendem a qualquer uma das condições acima podem participar deste estudo.

8. Insuficiência hepática de Classe A ou Classe B ou Classe C com base no sistema Child-Pugh (nenhuma albumina deve ser usada em 14 dias); e resultou de doença hepática primária prévia; 9. Funções de coagulação: prolongamento do PT ≤ 6 s, PTA ≥ 40%; hematologia: contagem de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L, hemoglobina ≥ 90 g/L, contagem de plaquetas ≥30 × 109/L; função hepática: alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5 × limite superior da normalidade (LSN); 10. Terapia estável para insuficiência hepática antes da medicação do estudo e pelo menos 4 semanas de medicação estável (por exemplo, diuréticos e bloqueadores de β-receptores) para tratamento de insuficiência hepática/ou qualquer outra comorbidade; 11. O sujeito concorda em se abster de fumar, álcool, bebidas com cafeína e sucos de frutas de 7 dias antes da medicação do estudo até o final do acompanhamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Lesão hepática induzida por drogas;
2. Insuficiência hepática aguda devido a várias causas;
3. Qualquer uma das seguintes circunstâncias: receptores de transplante de fígado; insuficiência hepática aguda ou exacerbada devido a várias causas; insuficiência hepática, complicada com encefalopatia hepática grau 3/4; lesões ativas de câncer hepático; hemorragia de varizes esofágicas e gástricas; derrame peritoneal ou pleural grave/avançado requerendo drenagem por punção e suplementação de albumina; situações consideradas inadequadas para participar do estudo, incluindo síndrome hepatorrenal;
4. Doenças que influenciam a excreção biliar dentro de 2 anos antes da triagem, incluindo doença hepática colestática ou septicemia biliar;
5. Pacientes com hipertensão portal grave ou indivíduos que receberam procedimento de shunt portal-sistêmico dentro de meio ano, incluindo shunt portossistêmico intra-hepático transjugular (TIPS);
6. Histórico de alergia ou intolerância significativa a qualquer medicamento, alimento ou outra substância;
7. Pacientes com valor de teste anormal que seja clinicamente significativo na triagem ou antes da inscrição, que influencie a avaliação de segurança, incluindo exame físico, sinais vitais, exames laboratoriais de rotina (hematologia, bioquímica sanguínea, função de coagulação e exame de urina), ECG de 12 derivações, e TC de tórax;
8. Qualquer histórico de doença grave ou outras condições que possam influenciar os achados do estudo, incluindo, entre outros, distúrbios dos sistemas nervoso, cardiovascular, hematológico e linfático, imunológico, renal, gastrointestinal, respiratório e endócrino;
9. História de cirurgia que pode influenciar a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas (por exemplo, gastroduodenectomia), ou possível cirurgia proposta ou hospitalização agendada durante o estudo;
10. Manifestações clínicas de infecções bacterianas, virais, parasitárias ou fúngicas que requerem tratamento e infecção por coronavírus ou teste de ácido nucleico positivo na triagem (excluindo hepatite B) ou história de infecção ativa grave dentro de 1 mês antes da triagem;
11. Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo ou sífilis ativa na triagem;
12. Terapias de anticoagulação incluindo varfarina ou inibidores de trombina e/ou terapia antiplaquetária com aspirina dentro de 1 mês antes da triagem;
13. Administração de inibidores ou indutores do metabolismo de drogas no fígado, administração de substratos de P-gp e BCRP sensíveis com índice terapêutico estreito dentro de 2 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da triagem;
14. Abuso de drogas ou história de drogas leves dentro de 3 meses antes da triagem ou história de drogas pesadas dentro de 1 ano antes da triagem; ou teste de drogas na urina positivo na triagem;
15. Consumo médio diário de mais de 5 cigarros ou consumo habitual de produtos contendo nicotina, consumo médio diário de álcool excede os critérios dentro de 3 meses antes da triagem com falha em abster-se de fumar ou ou não pode abster-se de álcool durante o julgamento;
16. Ingestão de suco de toranja, alimentos ou bebidas ricos em metilxantina (por exemplo, café, chá, cola, chocolates e bebidas energéticas) dentro de 7 dias antes de tomar a medicação do estudo, ou exercício extenuante ou qualquer outro fator que influencie a absorção, distribuição, metabolismo, e excreção, com omissão de abstinência durante o julgamento;
17. Aqueles que participaram de ensaios clínicos de qualquer outro medicamento ou dispositivo médico do estudo dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou participaram de 3 ou mais ensaios clínicos de medicamentos ou dispositivos médicos no último ano; para outras drogas do estudo com meia-vida longa, um intervalo de tempo mais longo é necessário para pelo menos 5 meias-vidas da droga;
18. Doação (ou perda) de sangue ≥ 400 mL até 3 meses antes da triagem, ou receptores de transfusão de sangue ou usuários de hemoderivados;
19. Vacinação dentro de 4 semanas antes da triagem ou vacinação programada durante o ensaio;
20. Mulheres em lactação ou com teste sorológico de gravidez positivo na triagem;
21. Plano de parto agendado desde a triagem até 3 meses após a conclusão do estudo, ou indisponibilidade para tomar métodos anticoncepcionais rigorosos desde a triagem até 3 meses após a conclusão do estudo, ou proposta de doação de esperma programada;

22. Não quer ou não pode cumprir o procedimento do estudo especificado no protocolo, ou tem qualquer fator considerado inadequado para participar deste estudo clínico pelo investigador.

    Os seguintes critérios de exclusão se aplicam a indivíduos com função hepática normal:

23. História de comprometimento hepático ou presença de possível comprometimento hepático na triagem conforme sugerido por exame físico e exames laboratoriais; HBsAg-positivo ou anticorpo anti-HCV positivo.