GSNOR Phenotyping/GSNO Challenge dans l'asthme sévère

La signalisation de la S-nitrosylation est pertinente pour un large éventail de maladies, y compris l'asthme sévère. Les travaux du programme de recherche sur l'asthme sévère (SARP) et d'autres réseaux de recherche ont établi que l'asthme est remarquablement hétérogène. La réponse aux traitements asthmatiques standards est sous-optimale chez de nombreux patients. Le ciblage des répondeurs attendus ou la personnalisation de l'approche du traitement conduirait à de meilleurs résultats et à une diminution des coûts de traitement. De plus, étant donné que les patients asthmatiques qui ne répondent pas aux thérapies standard sont hautement symptomatiques malgré la thérapie standard, ce sous-ensemble peut tirer un avantage particulier d'une approche personnalisée qui comprend le phénotypage clinique, des tests de diagnostic dirigés pour confirmer la physiopathologie sous-jacente et un traitement dirigé spécifiquement vers ces résultats. .

La conceptualisation classique de l'asthme en tant que maladie d'inflammation allergique est basée sur les découvertes selon lesquelles de nombreux patients asthmatiques ont un phénotype «Th2 élevé» caractérisé par des taux circulants élevés d'IgE, d'éosinophiles et de périostine. Les patients présentant ces caractéristiques sont particulièrement sensibles aux nouvelles thérapies passionnantes à base d'anticorps. Cependant, de nombreux patients ne sont pas dans ce phénotype et, dans le phénotype généralisé, il existe une distribution gaussienne de la réponse. De plus, ces traitements par anticorps ont tendance à être coûteux et nécessitent une administration parentérale. Une myriade de cibles potentielles alternatives a été identifiée chez les patients asthmatiques qui ne répondent pas aux traitements standard de l'asthme, allant de niveaux élevés de chitinase des voies respiratoires à de faibles niveaux de vitamine D.

Les premiers travaux documentant la présence de S-nitrosothiols (SNO) dans les voies respiratoires humaines et caractérisant la puissante activité bronchodilatatrice du S-nitrosoglutathion (GSNO) nous ont amenés à considérer que chez certains patients, l'asthme peut représenter un trouble de l'homéostasie pulmonaire du SNO. Cette étude se concentre sur le sous-ensemble de patients asthmatiques qui ont une activité accrue de la S-nitrosoglutathion réductase (GSNOR) dans les voies respiratoires. L'activité accrue de GSNOR entraîne une réduction du GSNO disponible, entraînant une augmentation de la constriction des muscles lisses et une augmentation de l'inflammation. Il s'agit d'un processus hautement ciblable pour lequel des agents thérapeutiques spécifiques deviennent désormais disponibles. Cette approche peut fournir un paradigme pour d'autres stratégies personnalisées. L'identification d'approches alternatives pour les patients asthmatiques qui ne répondent pas aux traitements standard de l'asthme a des implications importantes pour la santé publique. Les chercheurs estiment prudemment que la formulation de thérapies personnalisées contre l'asthme, y compris l'étude actuelle, pourrait réduire de moitié la morbidité et les coûts sociétaux de l'asthme. Cela entraînerait à son tour moins de décès liés à la maladie et des milliards de dollars d'économies économiques par an aux États-Unis - les coûts annuels actuels de l'asthme pour l'économie américaine sont estimés à 56 milliards de dollars.

Les travaux préliminaires du programme de recherche sur l'asthme sévère suggèrent que les patients présentant une activité GSNOR accrue et un catabolisme accru du bronchodilatateur endogène GSNO17 présentent des caractéristiques phénotypiques caractéristiques (âge plus jeune, apparition précoce de l'asthme, IgE plus élevées), mais ces travaux doivent être étendus grâce à une combinaison d'évaluations mécanistes et d'essais cliniques. Les chercheurs ont montré dans des travaux préliminaires que l'activité GSNOR dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BAL) et dans les lysats cellulaires du liquide BAL est plus élevée en moyenne chez les sujets asthmatiques que chez les volontaires sains. Les chercheurs ont en outre montré la pertinence de cette découverte pour l'asthme en ce qu'il existe une relation entre l'activité GSNOR et l'hyperréactivité des voies respiratoires, une caractéristique de l'asthme. L'association linéaire significative entre l'activité GSNOR et la concentration de méthacholine qui provoque une chute de 20% du FEV1 (Forced Expiratory Volume in 1 Second) chez les sujets asthmatiques mais pas chez les volontaires sains. Bien que les chercheurs aient montré que l'activité GSNOR est plus élevée en moyenne chez les sujets asthmatiques que chez les volontaires sains, les niveaux d'activité sont assez variables selon le spectre de la gravité de l'asthme. L'identification précise des patients asthmatiques qui ont des niveaux d'activité GSNOR élevés pour les thérapies ciblées est une prochaine étape essentielle.

Dans les données préliminaires, l'activité GSNOR a été mesurée directement à l'aide de techniques bronchoscopiques pour collecter le liquide BAL et mesurer directement les niveaux d'activité. Bien que notre expérience dans le programme de recherche sur l'asthme sévère montre que les bronchoscopies peuvent être effectuées en toute sécurité chez les sujets asthmatiques, il sera important de développer une méthodologie non invasive pour identifier les patients souffrant d'asthme et d'activité GSNOR élevée afin de rendre plus pratique et faisable de tester et utiliser des traitements ciblés. Le but de ce protocole est de confirmer les travaux antérieurs démontrant que les sujets asthmatiques ont des niveaux d'activité GSNOR plus élevés que les volontaires sains, d'élargir notre capacité à prédire qui aura des niveaux d'activité GSNOR élevés en fonction du phénotype clinique et de développer des niveaux d'activité non invasifs et de point de des tests de soins qui peuvent identifier avec précision ceux qui ont des niveaux élevés de GSNOR.