GSNOR Fenotipizzazione/Sfida GSNO nell'asma grave

La segnalazione della S-nitrosilazione è rilevante per un'ampia gamma di malattie, inclusa l'asma grave. Il lavoro nel programma di ricerca sull'asma grave (SARP) e in altre reti di ricerca ha stabilito che l'asma è notevolmente eterogeneo. La risposta alle terapie standard per l'asma è subottimale in molti pazienti. Mirare ai risponditori attesi o personalizzare l'approccio al trattamento porterebbe a risultati migliori e costi di trattamento ridotti. Inoltre, poiché i pazienti con asma che non rispondono alle terapie standard sono altamente sintomatici nonostante la terapia standard, questo sottogruppo può trarre particolare beneficio da un approccio personalizzato che include fenotipizzazione clinica, test diagnostici diretti per confermare la fisiopatologia sottostante e trattamento diretto specificamente verso quei risultati .

La concettualizzazione classica dell'asma come malattia di infiammazione allergica si basa sui risultati che molti pazienti con asma hanno un fenotipo "Th2 high" caratterizzato da alti livelli circolanti di IgE, eosinofili e periostina. I pazienti con queste caratteristiche sono particolarmente suscettibili di nuove ed entusiasmanti terapie a base di anticorpi. Tuttavia, molti pazienti non sono in questo fenotipo e, all'interno del fenotipo generalizzato, c'è una distribuzione gaussiana della risposta. Inoltre, questi trattamenti anticorpali tendono ad essere costosi e richiedono la somministrazione parenterale. Una miriade di potenziali bersagli alternativi è stata identificata in pazienti con asma che non rispondono alle terapie standard per l'asma, che vanno da alti livelli di chitinasi delle vie aeree a bassi livelli di vitamina D.

I primi lavori che documentano la presenza di S-nitrosotioli (SNO) nelle vie aeree umane e caratterizzano la potente attività broncodilatatrice dell'S-nitrosoglutatione (GSNO) ci hanno portato a considerare che in alcuni pazienti l'asma può rappresentare un disturbo nell'omeostasi polmonare SNO. Il focus di questo studio è sul sottogruppo di pazienti con asma che hanno aumentato l'attività della S-nitrosoglutatione reduttasi (GSNOR) delle vie aeree. L'aumento dell'attività di GSNOR si traduce in una riduzione del GSNO disponibile, con conseguente aumento della costrizione della muscolatura liscia e aumento dell'infiammazione. Si tratta di un processo altamente mirabile per il quale stanno diventando disponibili agenti terapeutici specifici. Questo approccio può fornire un paradigma per altre strategie personalizzate. L'identificazione di approcci alternativi per i pazienti con asma che non rispondono alle terapie standard per l'asma ha importanti implicazioni per la salute pubblica. I ricercatori stimano prudentemente che la formulazione di terapie personalizzate per l'asma, compreso l'attuale studio, potrebbe dimezzare la morbilità e i costi sociali dell'asma. Ciò a sua volta comporterebbe un minor numero di decessi correlati a malattie e miliardi di dollari di risparmi economici all'anno negli Stati Uniti: gli attuali costi annuali dell'asma per l'economia americana sono stimati a 56 miliardi di dollari.

Il lavoro preliminare del Severe Asthma Research Program suggerisce che i pazienti con aumentata attività GSNOR e aumentato catabolismo del broncodilatatore endogeno GSNO17 hanno caratteristiche fenotipiche caratteristiche (età più giovane, esordio precoce dell'asma, IgE più elevate), ma questo lavoro deve essere ampliato attraverso una combinazione delle valutazioni meccanicistiche e dei test clinici. I ricercatori hanno dimostrato in un lavoro preliminare che l'attività GSNOR nel liquido di lavaggio broncoalveolare (BAL) e nei lisati cellulari del fluido BAL è in media più alta nei soggetti con asma rispetto ai volontari sani. I ricercatori hanno ulteriormente dimostrato la rilevanza di questa scoperta per l'asma in quanto esiste una relazione tra l'attività GSNOR e l'iperreattività delle vie aeree, un segno distintivo dell'asma. La significativa associazione lineare tra l'attività di GSNOR e la concentrazione di metacolina che provoca una riduzione del 20% del FEV1 (Forced Expiratory Volume in 1 Second) nei soggetti con asma ma non nei volontari sani. Mentre i ricercatori hanno dimostrato che l'attività GSNOR è in media più alta nei soggetti con asma rispetto ai volontari sani, i livelli di attività sono abbastanza variabili attraverso lo spettro della gravità dell'asma. Identificare con precisione i pazienti con asma che hanno elevati livelli di attività GSNOR per terapie mirate è un passo successivo essenziale.

Nei dati preliminari, l'attività GSNOR è stata misurata direttamente utilizzando tecniche broncoscopiche per raccogliere il fluido BAL e misurare direttamente i livelli di attività. Sebbene la nostra esperienza nel programma di ricerca sull'asma grave dimostri che le broncoscopie possono essere eseguite in modo sicuro nei soggetti con asma, sarà importante sviluppare una metodologia non invasiva per identificare i pazienti con asma e attività GSNOR elevata al fine di rendere più pratico e fattibile testare e utilizzare trattamenti mirati. Lo scopo di questo protocollo è confermare il lavoro precedente che dimostra che i soggetti con asma hanno livelli di attività GSNOR più elevati rispetto ai volontari sani, espandere la nostra capacità di prevedere chi avrà livelli di attività GSNOR elevati in base al fenotipo clinico e sviluppare metodi non invasivi e point of test di cura che possono identificare con precisione quelli con livelli elevati di GSNOR.