Fenotipagem GSNOR/Desafio GSNO na Asma Grave

A sinalização de S-nitrosilação é relevante para uma ampla gama de doenças, incluindo asma grave. O trabalho no Programa de Pesquisa em Asma Severa (SARP) e outras redes de pesquisa estabeleceu que a asma é notavelmente heterogênea. A resposta às terapias asmáticas padrão é subótima em muitos pacientes. Direcionar os respondedores esperados ou personalizar a abordagem do tratamento levaria a melhores resultados e diminuição dos custos do tratamento. Além disso, como os pacientes com asma que não respondem às terapias padrão são altamente sintomáticos apesar da terapia padrão, esse subconjunto pode obter benefícios particulares de uma abordagem personalizada que inclui fenotipagem clínica, testes diagnósticos direcionados para confirmar a fisiopatologia subjacente e tratamento direcionado especificamente para esses achados .

A conceituação clássica da asma como uma doença de inflamação alérgica é baseada em achados de que muitos pacientes com asma têm um fenótipo "Th2 alto" caracterizado por altos níveis circulantes de IgE, eosinófilos e periostina. Pacientes com essas características são particularmente receptivos a novas terapias baseadas em anticorpos. No entanto, muitos pacientes não estão nesse fenótipo e, dentro do fenótipo generalizado, há uma distribuição Gaussiana de resposta. Além disso, esses tratamentos com anticorpos tendem a ser caros e requerem administração parenteral. Uma miríade de alvos potenciais alternativos foi identificada em pacientes com asma que não respondem às terapias padrão para asma, variando de altos níveis de quitinase nas vias aéreas a baixos níveis de vitamina D.

Os primeiros trabalhos documentando a presença de S-nitrosotióis (SNOs) nas vias aéreas humanas e caracterizando a potente atividade broncodilatadora da S-nitrosoglutationa (GSNO) nos levaram a considerar que em alguns pacientes a asma pode representar um distúrbio na homeostase pulmonar do SNO. O foco deste estudo está no subconjunto de pacientes com asma que têm aumento da atividade da S-nitrosoglutationa redutase (GSNOR) das vias aéreas. O aumento da atividade de GSNOR resulta em uma redução no GSNO disponível, resultando em aumento da constrição do músculo liso e aumento da inflamação. Este é um processo altamente direcionável para o qual agentes terapêuticos específicos estão se tornando disponíveis. Essa abordagem pode fornecer um paradigma para outras estratégias personalizadas. A identificação de abordagens alternativas para pacientes com asma que não respondem às terapias padrão para asma tem importantes implicações para a saúde pública. Os investigadores estimam de forma conservadora que a formulação de terapias personalizadas para a asma, incluindo o estudo atual, poderia reduzir pela metade a morbidade e os custos sociais da asma. Isso, por sua vez, resultaria em menos mortes relacionadas à doença e bilhões de dólares em economia econômica por ano nos EUA - os custos anuais atuais da asma para a economia americana são estimados em US$ 56 bilhões.

O trabalho preliminar do Severe Asthma Research Program sugere que pacientes com aumento da atividade GSNOR e aumento do catabolismo do broncodilatador endógeno GSNO17 apresentam características fenotípicas características (idade mais jovem, início precoce da asma, IgE mais alto), mas esse trabalho precisa ser expandido por meio de uma combinação de avaliações mecanísticas e testes clínicos. Os pesquisadores demonstraram em trabalhos preliminares que a atividade GSNOR no fluido de lavagem broncoalveolar (BAL) e em lisados ​​celulares do fluido BAL é maior, em média, em indivíduos com asma em comparação com voluntários saudáveis. Os investigadores demonstraram ainda a relevância deste achado para a asma, pois existe uma relação entre a atividade da GSNOR e a hiperresponsividade das vias aéreas, uma marca registrada da asma. A associação linear significativa entre a atividade GSNOR e a concentração de metacolina que provoca uma queda de 20% no VEF1 (Volume Expiratório Forçado em 1 Segundo) em indivíduos com asma, mas não em voluntários saudáveis. Embora os investigadores tenham mostrado que a atividade GSNOR é maior em média em indivíduos com asma em comparação com voluntários saudáveis, os níveis de atividade são bastante variáveis ​​em todo o espectro da gravidade da asma. A identificação precisa de pacientes com asma que apresentam níveis elevados de atividade GSNOR para terapias direcionadas é um próximo passo essencial.

Nos dados preliminares, a atividade GSNOR foi medida diretamente usando técnicas broncoscópicas para coletar fluido BAL e medir diretamente os níveis de atividade. Embora nossa experiência no Programa de Pesquisa em Asma Grave mostre que as broncoscopias podem ser feitas com segurança em indivíduos com asma, será importante desenvolver uma metodologia não invasiva para identificar pacientes com asma e atividade elevada de GSNOR, a fim de tornar mais prático e viável testar e usar tratamentos direcionados. O objetivo deste protocolo é confirmar o trabalho anterior demonstrando que indivíduos com asma têm níveis de atividade GSNOR mais altos do que voluntários saudáveis, expandir nossa capacidade de prever quem terá níveis elevados de atividade GSNOR com base no fenótipo clínico e desenvolver métodos não invasivos e de ponto de testes de cuidados que podem identificar com precisão aqueles com níveis elevados de GSNOR.