Фенотипирование GSNOR/вызов GSNO при тяжелой астме

Передача сигналов S-нитрозилирования имеет отношение к широкому спектру заболеваний, включая тяжелую астму. Работа в рамках Программы исследований тяжелой астмы (SARP) и других исследовательских сетей установила, что астма чрезвычайно гетерогенна. Реакция на стандартную астматическую терапию у многих пациентов субоптимальна. Ориентация на ожидаемых ответчиков или персонализированный подход к лечению приведет к улучшению результатов и снижению затрат на лечение. Кроме того, поскольку пациенты с астмой, которые не реагируют на стандартную терапию, имеют высокую симптоматику, несмотря на стандартную терапию, эта подгруппа может получить особую пользу от персонализированного подхода, который включает клиническое фенотипирование, направленное диагностическое тестирование для подтверждения лежащей в основе патофизиологии и лечение, направленное конкретно на эти результаты. .

Классическая концепция астмы как заболевания аллергического воспаления основана на данных о том, что многие пациенты с астмой имеют фенотип «высокий Th2», характеризующийся высоким уровнем циркулирующих IgE, эозинофилов и периостина. Пациенты с этими особенностями особенно хорошо поддаются захватывающим новым методам лечения на основе антител. Однако многие пациенты не относятся к этому фенотипу, и в рамках генерализованного фенотипа существует гауссово распределение ответа. Кроме того, эти методы лечения антителами, как правило, дороги и требуют парентерального введения. У пациентов с астмой, которые не реагируют на стандартную терапию астмы, было выявлено множество альтернативных потенциальных мишеней, начиная от высоких уровней хитиназы дыхательных путей и заканчивая низкими уровнями витамина D.

Ранние работы, документирующие присутствие S-нитрозотиолов (SNO) в дыхательных путях человека и характеризующие мощную бронхорасширяющую активность S-нитрозоглутатиона (GSNO), привели нас к выводу, что у некоторых пациентов астма может представлять собой нарушение гомеостаза легочных SNO. Основное внимание в этом исследовании уделяется подгруппе пациентов с астмой, у которых повышена активность S-нитрозоглутатионредуктазы (GSNOR) в дыхательных путях. Повышенная активность GSNOR приводит к снижению доступного GSNO, что приводит к усилению сокращения гладких мышц и усилению воспаления. Это очень целенаправленный процесс, для которого в настоящее время становятся доступными специфические терапевтические агенты. Этот подход может стать парадигмой для других персонализированных стратегий. Выявление альтернативных подходов к пациентам с астмой, не отвечающим на стандартные методы лечения астмы, имеет важные последствия для общественного здравоохранения. Исследователи консервативно подсчитали, что разработка персонализированных методов лечения астмы, включая текущее исследование, может вдвое снизить заболеваемость и социальные издержки, связанные с астмой. Это, в свою очередь, привело бы к меньшему количеству смертей, связанных с болезнями, и экономии миллиардов долларов в год в США - текущие ежегодные затраты американской экономики на астму оцениваются в 56 миллиардов долларов.

Предварительная работа в рамках Программы исследований тяжелой астмы предполагает, что пациенты с повышенной активностью GSNOR и повышенным катаболизмом эндогенного бронходилататора GSNO17 имеют характерные фенотипические признаки (более молодой возраст, более раннее начало астмы, более высокий уровень IgE), но эту работу необходимо расширить за счет комбинации механистических оценок и клинических испытаний. Исследователи показали в предварительной работе, что активность GSNOR в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и в клеточных лизатах из жидкости БАЛ в среднем выше у пациентов с астмой по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследователи также показали актуальность этого открытия для астмы, поскольку существует связь между активностью GSNOR и гиперреактивностью дыхательных путей, отличительной чертой астмы. Значительная линейная связь между активностью GSNOR и концентрацией метахолина, вызывающая 20% падение ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 секунду) у субъектов с астмой, но не у здоровых добровольцев. Хотя исследователи показали, что активность GSNOR в среднем выше у пациентов с астмой по сравнению со здоровыми добровольцами, уровни активности сильно различаются в зависимости от степени тяжести астмы. Точное выявление пациентов с астмой с повышенным уровнем активности GSNOR для таргетной терапии является важным следующим шагом.

В предварительных данных активность GSNOR измерялась непосредственно с использованием бронхоскопических методов для сбора жидкости БАЛ и непосредственного измерения уровней активности. Хотя наш опыт в Программе исследований тяжелой астмы показывает, что бронхоскопию можно безопасно проводить у пациентов с астмой, будет важно разработать неинвазивную методологию для выявления пациентов с астмой и повышенной активностью GSNOR, чтобы сделать ее более практичной и осуществимой. тестировать и использовать целевые методы лечения. Цель этого протокола — подтвердить предыдущую работу, демонстрирующую, что у субъектов с астмой уровни активности GSNOR выше, чем у здоровых добровольцев, расширить нашу способность предсказывать, у кого будет повышен уровень активности GSNOR, на основе клинического фенотипа, а также разработать неинвазивные и точечные методы. тестирование ухода, которое может точно определить людей с повышенным уровнем GSNOR.