Exposition professionnelle aux vibrations globales du corps chez les anciens combattants des forces armées américaines : contributions aiguës et chroniques aux troubles musculosquelettiques et à la douleur rachidienne

Les troubles musculosquelettiques (MSK) et les douleurs liées à la colonne vertébrale sont des problèmes de santé majeurs chez les anciens combattants. La lombalgie est la condition de douleur chronique la plus courante chez les anciens combattants, contribuant de manière significative à l'utilisation des soins de santé et à l'augmentation des coûts de traitement au sein de la Veterans Health Administration (VHA). Alors que les dépenses de soins communautaires de la VHA ont plus que doublé entre 2017 et 2021, la demande croissante de services pour la douleur chronique souligne la nécessité d'une meilleure compréhension des mécanismes qui contribuent à la dégénérescence de la colonne vertébrale dans cette population. Il existe des preuves que l'exposition professionnelle aux vibrations globales du corps (WBV) est associée à un risque accru de nombreux résultats négatifs pour la santé, y compris les douleurs MSK dans le dos et le cou. Cependant, malgré des recherches approfondies sur l'étiologie de la lombalgie et la dégénérescence discale, des lacunes majeures persistent concernant la détection précoce de la dégénérescence des plaques terminales et l'impact d'une exposition aiguë ou chronique aux WBV sur la santé des disques intervertébraux (DIV).

La nature ubiquitaire de la lombalgie dans le grand public mais surtout chez les anciens combattants montre qu'il existe un besoin médical fort pour une meilleure compréhension de la biomécanique de la santé de la colonne vertébrale. Cette étude peut aider la pratique clinique en identifiant des biomarqueurs de détection précoce avec des techniques d'IRM non invasives et en étudiant l'hydratation comme mécanisme protecteur.

Le problème de la lombalgie et de la santé de la colonne vertébrale est particulièrement pertinent chez les anciens combattants car, bien que les membres du service soient généralement en meilleure santé que l'adulte américain typique du même âge au moment de leur entrée en service (en raison des exigences rigoureuses de dépistage physique et mental pour rejoindre l'armée, des normes de condition physique continues et de l'accès à des soins de santé complets), la recherche a montré que les anciens combattants ont une qualité de vie globale liée à la santé plus mauvaise que les non-vétérans et une prévalence élevée de conditions liées aux douleurs dorsales. Les anciens combattants ont souvent été exposés aux WBV pendant leur carrière militaire, dans des véhicules blindés ou lourds ou dans des aéronefs. De nombreux anciens combattants continuent également d'être exposés aux WBV dans leurs carrières post-militaires, avec 28,5 % travaillant dans les ressources naturelles, la construction et l'entretien ou la production, le transport et le déplacement de matériaux. Ces emplois et bien d'autres peuvent exposer les travailleurs aux WBV lors de la conduite de véhicules (camions, machines de construction et lourdes), ou lors de l'utilisation d'outils où l'amplitude des vibrations est suffisamment grande pour être transmise au corps. Ces expositions aux WBV pendant leur carrière militaire et post-militaire comportent un risque accru de résultats négatifs pour la santé, y compris les douleurs MSK dans le dos et le cou.

Bien que nous sachions que de nombreux anciens combattants sont exposés à ces conditions et qu'elles sont associées à un risque accru de douleurs MSK, comprendre la biomécanique aidera à comprendre comment prévenir et traiter ces blessures à long terme ou chroniques. Ce sont des lacunes de connaissances que nous avons identifiées concernant la santé des disques intervertébraux et l'exposition aux WBV :

1. La dynamique des fluides discaux spécifiques aux segments et aux régions sous WBV est mal comprise.

   Bien que les modèles de migration fluide discale diurne aient été documentés, l'impact des WBV aiguës ou chroniques sur la distribution du fluide du nucleus pulposus et de l'annulus fibrosus, en particulier à travers les niveaux lombaires, reste inconnu.

2. La dégénérescence précoce des plaques terminales ne peut actuellement pas être détectée de manière non invasive. Les changements de moelle osseuse de Modic observables avec l'IRM manquent de sensibilité et reflètent une pathologie de stade avancé. Aucune méthode d'imagerie clinique n'identifie de manière fiable les altérations dégénératives précoces des plaques terminales cartilagineuses ou osseuses.

3. La relation entre la santé des plaques terminales et le transport des fluides discaux sous exposition aux WBV n'est pas claire.

   La dégénérescence des plaques terminales perturbe probablement l'échange régional de fluide et peut entraîner une susceptibilité dépendante du segment aux lésions discales induites par les WBV.

4. Aucune étude antérieure n'a intégré des techniques avancées d'IRM quantitative pour évaluer la perfusion des plaques terminales, le mouvement des fluides discaux et la réponse aux WBV.

Bien que l'IRM dynamique avec contraste puisse mesurer la perfusion des plaques terminales, les préoccupations concernant la rétention de gadolinium limitent son utilisation. Les alternatives sans contraste telles que le marquage de spin artériel (ASL) n'ont pas été appliquées à l'évaluation des plaques terminales.

Cette étude comblera ces lacunes en combinant l'IRM multiparamétrique et des groupes sélectionnés pour une exposition professionnelle aiguë et longitudinale aux WBV afin d'évaluer le transport des fluides des DIV et la santé des plaques terminales. En comblant ces lacunes, cette étude fera progresser la compréhension des impacts biomécaniques et physiologiques des WBV sur la santé de la colonne vertébrale.

Nous cherchons à comprendre le lien entre l'exposition aux WBV et la santé de la colonne vertébrale en comparant des groupes d'anciens combattants avec des antécédents ou une exposition continue aux WBV et en utilisant des techniques avancées d'IRM pour étudier la santé des disques intervertébraux (DIV) et des plaques terminales vertébrales. Nous cherchons également à étudier les changements aigus dans la biologie des DIV et des plaques terminales vertébrales avant et après l'exposition aux WBV et si l'état d'hydratation individuel influence la dynamique de l'eau des DIV.

Les objectifs spécifiques sont :

Objectif 1 : Déterminer l'impact des WBV aiguës et longitudinales sur la santé des plaques terminales de la colonne lombaire.

Objectif 2 : Déterminer comment la distribution et le transport régionaux des fluides des DIV lombaires segmentaires sont affectés de manière aiguë par les WBV et déterminer s'il existe des corrélations avec la santé des plaques terminales.

Objectif 3 : Déterminer si l'état d'hydratation individuel influence la dynamique de l'eau des DIV après une exposition vibratoire aiguë.

Nous émettons les hypothèses suivantes

Hypothèse 1 de l'Objectif Spécifique 1 : L'IRM multiparamétrique révélera que les anciens combattants avec une exposition antérieure aux WBV militaires ont plus de marqueurs de dégénérescence des plaques terminales par rapport aux anciens combattants sans exposition professionnelle aux WBV.

Hypothèse 2 : L'IRM multiparamétrique chez les anciens combattants avec une exposition professionnelle actuelle aux WBV, mais sans exposition antérieure aux WBV militaires, aura une expression plus précoce de marqueurs de dégénérescence des plaques terminales par rapport aux anciens combattants sans exposition aux WBV.

Hypothèse 3 : Le taux de changement des marqueurs de dégénérescence des plaques terminales sur la durée de quatre ans de l'étude sera plus élevé pour les anciens combattants avec une exposition professionnelle actuelle aux WBV que pour les anciens combattants qui ont eu une exposition professionnelle militaire antérieure aux WBV.

Hypothèse 1 de l'Objectif Spécifique 2 : Les anciens combattants qui subissent régulièrement des WBV professionnelles présenteront une distribution régionale des fluides des DIV moindre avant et après les WBV expérimentales, tandis que ceux sans WBV quotidiennes auront des changements plus importants dans la distribution régionale des fluides des DIV après les WBV expérimentales, avec l'eau se déplaçant du NP vers l'AF ou hors du disque.

Hypothèse 2 : Les anciens combattants qui subissent régulièrement des WBV professionnelles présenteront une diminution du transport d'eau du crânial au caudal ainsi qu'une diminution de la distribution d'eau de base.

Hypothèse 3 : La santé dégénérative des plaques terminales sera corrélée à une diminution de la distribution et du transport de l'eau dans la colonne lombaire.

Hypothèse 1 de l'Objectif Spécifique 3 : Les participants dans un état de faible hydratation présenteront une réduction plus importante de la teneur en eau des disques intervertébraux (DIV) et des métriques de transport de fluide altérées après 30 minutes de vibration assise contrôlée que les participants dans un état d'hydratation normal/élevé.

Cette recherche est pertinente pour le VA car environ 50 % des anciens combattants souffrent de douleurs chroniques, la lombalgie étant le type de douleur chronique le plus courant. C'est l'une des raisons les plus courantes de rechercher des soins au sein de la VHA et cela crée un fardeau financier important pour la Veterans Health Administration. Il existe également des données qui montrent que, malgré le fait que les membres du service soient généralement en meilleure santé que l'adulte américain typique lors de leur entrée en service, il y a une incidence élevée de lombalgie parmi les membres du service et que les anciens combattants ont une qualité de vie globale liée à la santé plus mauvaise que les non-vétérans. L'exposition professionnelle aux vibrations est associée à un risque accru de nombreux résultats négatifs pour la santé, y compris les douleurs MSK dans le dos et le cou.

Conception de l'étude :

Cette étude examinera les effets aigus et chroniques des vibrations globales du corps professionnelles sur la santé des plaques terminales de la colonne lombaire et des disques intervertébraux en étudiant des anciens combattants qui ont eu une exposition professionnelle aux WBV dans leur occupation militaire et des anciens combattants avec des occupations civiles actuelles impliquant des WBV. Le calendrier approximatif de l'étude, tel que décrit dans la proposition de subvention, est présenté ci-dessous. Les caractéristiques des plaques terminales de la colonne lombaire et la perfusion et l'hydratation des disques intervertébraux dans les deux groupes d'étude seront comparées à des témoins anciens combattants appariés par âge et sexe sans antécédent de WBV professionnelles. La population de volontaires sera choisie pour représenter la distribution ethnique et sexuelle de la population de patients du Zablocki Veterans Affairs Medical Center. Les occupations actuelles et militaires seront sélectionnées pour maximiser la cohérence dans les caractéristiques des WBV. Par exemple, la population de patients du ZVAMC comprend à la fois des chauffeurs de camion et des opérateurs de machines lourdes. Cependant, étant donné que les caractéristiques des WBV (par exemple, la fréquence et l'amplitude des vibrations) entre ces occupations sont différentes, ce qui aura probablement des effets aigus et chroniques différents sur la colonne vertébrale, la préférence dans la population de recherche sera donnée pour maximiser la cohérence dans l'environnement des WBV à travers la population des sujets de recherche. Nous suivrons une procédure similaire pour choisir les anciens combattants avec des WBV professionnelles militaires. Les occupations uniques à l'armée, telles que les équipages d'hélicoptères, auront la priorité bien que d'autres occupations telles que les chauffeurs de camion, etc. seront ciblées si nous ne sommes pas en mesure d'inscrire suffisamment d'anciens combattants avec une occupation militaire antérieure d'hélicoptère. Le questionnaire initial comprendra également l'Oswestry Disability Index (ODI), qui fournira des informations sur l'impact de la lombalgie sur les activités quotidiennes et la fonction de chaque sujet potentiel. L'ODI sera également utilisé dans la sélection des sujets pour le volet IRM de l'étude pour assurer un échantillon cohérent. Tous les anciens combattants intéressés seront consentis et inscrits dans l'étude avant l'entretien de pré-sélection et les anciens combattants qui entrent dans les groupes sélectionnés pour l'étude IRM recevront une invitation séparée pour participer à ce volet de l'étude. Les cinq groupes d'anciens combattants qui seront nécessaires pour compléter cette étude sont décrits ci-dessous.

• Le Groupe WBV Actuel (Groupe 1) sera composé d'anciens combattants sans antécédent d'exposition aux WBV professionnelles en service actif, mais avec une exposition aux WBV professionnelles civiles en tant qu'ancien combattant. Ces individus auront moins de 45 ans et moins de 5 ans d'exposition aux WBV professionnelles civiles. Ce groupe démontrera les effets de l'exposition aux WBV professionnelles civiles sur la dégénérescence des plaques terminales, la dynamique des fluides des DIV et les métriques de dégénérescence structurelle de la colonne vertébrale. Trois scanners IRM multiparamétriques obtenus au cours de ce protocole de quatre ans (objectif 1) permettront de suivre la santé des plaques terminales et d'identifier les changements progressifs dans les caractéristiques structurelles de la colonne vertébrale telles que l'angle de Cobb lombaire, les dimensions discales/foraminales, la dégénérescence des plaques terminales, et la perfusion et l'hydratation des disques intervertébraux. Ces changements seront corrélés avec les journaux de WBV maintenus par chaque sujet inscrit qui fourniront des estimations hebdomadaires du type et de la durée de l'exposition professionnelle sur la durée de l'étude. Un protocole de WBV aigu expérimental (objectif 2) décrira la réponse aiguë des plaques terminales de la colonne lombaire et des disques intervertébraux aux WBV. Ce protocole consistera en un scanner IRM debout de base le matin, 30 minutes de WBV expérimentale, et un deuxième scanner IRM debout post-WBV l'après-midi. Les sujets seront sélectionnés pour participer au volet IRM de l'étude pour assurer la cohérence dans les caractéristiques des WBV professionnelles (par exemple, opérateurs de machines lourdes versus chauffeurs de camion longue distance) et la durée de l'occupation pour réduire la variabilité dans les WBV professionnelles en cours qui peuvent influencer la santé actuelle de la colonne vertébrale au moment de l'inscription.
• Le Groupe WBV Militaire (Groupe 2) sera composé d'anciens combattants avec au moins 6 ans d'exposition aux WBV en service actif (par exemple, opérateurs de machines lourdes, pilotes d'hélicoptère, opérateurs de petites embarcations). Ces individus auront moins de 45 ans et aucune exposition professionnelle civile aux WBV. Ce groupe subira deux séries de scanners IRM multiparamétriques en décubitus au début et à la fin de l'étude (objectif 1) et le protocole de WBV aigu expérimental comme décrit ci-dessus (objectif 2). Notre processus de pré-sélection nous permettra de sélectionner un groupe d'individus qui avaient des caractéristiques de WBV en service actif similaires en termes de type et de durée d'occupation. Les sujets seront sélectionnés pour participer au volet IRM de l'étude pour assurer la cohérence dans les caractéristiques des WBV Militaires (par exemple, pilotes d'hélicoptère versus conducteurs de bateaux rapides) et la durée de l'occupation militaire pour réduire la variabilité dans l'historique des WBV qui peut influencer la santé actuelle de la colonne vertébrale au moment de l'inscription.
• Le Groupe Sans WBV (Groupe Témoin) (Groupe 3) sera composé d'anciens combattants sans antécédent d'exposition professionnelle aux WBV en service actif ou civile. Ces individus seront appariés par âge et sexe avec les Groupes WBV Actuel et WBV Militaire et ne subiront aucune restriction de fluide. Ce groupe subira les mêmes procédures que le Groupe WBV Actuel, y compris trois scanners IRM multiparamétriques (objectif 1) et une exposition au protocole de WBV aigu (objectif 2).
• Groupe Hydraté (Groupe 4). Le Groupe Sans WBV des objectifs 1 et 2 de l'étude participera à l'objectif 3, participant à des scanners IRM multiparamétriques à la fois dans un état bien hydraté et dans un état déshydraté. Un journal de fluide de 3 jours sera maintenu après le consentement pour fournir une ligne de base de l'apport en fluide. Les 3 jours avant leur arrivée, les participants seront invités à consommer au moins 2,7 litres (11 tasses) de fluides par jour pour les participantes, et au moins 3,7 litres (16 tasses) pour les participants masculins. L'état d'hydratation sera confirmé avec des mesures de densité urinaire inférieures à 1,010. La veille du scanner IRM multiparamétrique, les participants seront invités à s'abstenir d'exercices rigoureux. Ce groupe participera au protocole IRM Hydraté pendant l'Année 3 de l'étude.
• Groupe Déshydraté (Groupe 5). Le Groupe Sans WBV des objectifs 1 et 2 de l'étude participera à l'objectif 3, participant à des scanners IRM multiparamétriques à la fois dans un état bien hydraté et dans un état déshydraté. Un journal de fluide de 3 jours sera maintenu après le consentement pour fournir une ligne de base de l'apport en fluide. Les 3 jours avant leur arrivée, les participants seront invités à consommer environ 1,3 litres (5,5 tasses) de fluides par jour pour les participantes, et environ 1,8 litres (8 tasses) pour les participants masculins. L'état d'hydratation sera confirmé avec des mesures de densité urinaire supérieures à 1,020. La veille du scanner IRM multiparamétrique, les participants seront invités à s'abstenir d'exercices rigoureux. Ce groupe participera au protocole IRM Déshydraté pendant l'Année 4 de l'étude.

Les anciens combattants sélectionnés pour le volet IRM de l'étude seront informés de cette décision via une lettre qui décrira leur groupe d'étude, les procédures d'IRM auxquelles ils seront invités à participer, leur numéro de sujet spécifique à l'étude et leur indemnité pour participation. Ils doivent ensuite accepter de participer en signant et en renvoyant un formulaire de consentement inclus à l'équipe d'étude. Après avoir accepté de participer au volet IRM de l'étude, un membre de l'équipe d'étude travaillera avec eux pour programmer leur(s) scanner(s) IRM soit au MCW Center for Imaging Research (scans en décubitus) soit à Upright MRI of Deerfield (scans debout), selon leur groupe d'étude. Les anciens combattants recevront ensuite des informations sur la date/heure de leur scan, quand arriver, les emplacements de l'établissement et du parking (y compris une carte), combien de temps durera le scan, ce qu'ils doivent porter, et toute restriction de fluide si nécessaire. Ils seront informés qu'un membre de l'équipe d'étude les rencontrera à l'emplacement du scan, avant leur scan, et les guidera à travers le processus. Les anciens combattants seront également informés qu'ils ont reçu un numéro de sujet dé-identifié spécifique à l'étude pour assurer leur confidentialité et qu'ils peuvent utiliser ce numéro pour s'identifier auprès du membre de l'équipe d'étude et de l'établissement d'IRM à leur arrivée.

Les anciens combattants seront responsables de leur propre transport vers l'établissement d'IRM. À leur arrivée, ils seront accueillis à l'établissement par un membre de l'équipe d'étude. Le membre de l'équipe d'étude confirmera leur numéro de sujet spécifique à l'étude, décrira les procédures qui auront lieu, combien de temps durera l'ensemble du processus, et répondra à toutes les questions que l'ancien combattant pourrait avoir. Les anciens combattants seront invités à arriver à l'établissement d'IRM environ 30 minutes avant l'heure de leur scan IRM. Si l'ancien combattant ne porte pas de vêtements appropriés pour l'IRM, il sera guidé vers une salle de changement où il pourra se changer en blouses fournies par l'établissement. Avant le scan, les anciens combattants seront invités à remplir un formulaire de dépistage IRM qui posera des questions pertinentes pour l'IRM concernant les implants et les conditions médicales. Le formulaire de dépistage IRM est inclus dans cette soumission IRB.

Chaque scan IRM durera au maximum 60 minutes. La participation à l'Objectif 1 comprendra un total de trois scans IRM ; le premier scan IRM en Année 1 de l'étude, le second en Années 2 ou 3, et le troisième en année 4. La participation aux Objectifs 2 et 3 comprendra 2 scans IRM et un protocole de vibrations globales du corps le même jour. Le protocole de vibrations globales du corps consistera en ce qui suit. Les vibrations globales du corps aiguës seront délivrées via une chaise à dossier bas montée sur une plateforme vibrante contrôlée. Les participants subiront une session de vibration verticale de 30 minutes à 5 Hz avec une amplitude crête à crête de 3 mm, et une accélération de crête de 2 m/s2. Cette exposition a été utilisée précédemment, jugée sûre pour les participants, et a montré avoir un effet mesurable sur les changements de hauteur diurne [Sullivan Spine 1990].

Des échantillons d'urine seront collectés avant les scans IRM pour les groupes Hydraté et Déshydraté dans l'Objectif 3. À leur arrivée à l'établissement d'IRM, chaque sujet recevra un récipient de collecte d'urine de la part du membre de l'Équipe d'étude, qui décrira la méthode de collecte "clean-catch". Cette méthode implique de commencer à uriner, d'arrêter, de collecter l'urine à mi-jet dans le récipient, puis de terminer la miction dans les toilettes. Le sujet remettra ensuite le récipient au membre de l'Équipe d'étude, qui le placera dans un conteneur réfrigéré. Après le scan IRM, le membre de l'Équipe d'étude ramènera le même à nos laboratoires au ZVAMC et analysera la densité spécifique de l'échantillon à l'aide d'un réfractomètre.

Le recrutement de l'Objectif 1 a un total de 3 groupes expérimentaux (WBV Actuel, WBV Militaire, et Sans WBV), et trois IRM par sujet. 39 sujets (13 par groupe) sont requis, qui subiront un total de 117 IRM en décubitus.

L'Objectif 2 a un total de 3 groupes expérimentaux (WBV Actuel, WBV Militaire, et Sans WBV), et deux IRM debout par sujet. 39 sujets (13 par groupe) sont requis, pour un total de 78 IRM debout. Cependant, nous pensons que la taille de l'effet pour cette expérience sera plus élevée que la taille de l'effet dans les données préliminaires puisque l'expérience proposée mesurera les changements aigus mécaniquement induits dans l'hydratation discale après les WBV, tandis que les différences entre groupes dans nos données préliminaires étaient le résultat de changements dégénératifs chroniques dans l'hydratation discale.

Par conséquent, nous anticipons avoir la capacité de détecter des différences entre groupes statistiquement significatives et correctement puissées pendant cette expérience, même avec des tailles de groupe plus petites.

L'Objectif 3 a un total de 2 groupes expérimentaux (hydraté et déshydraté), et deux IRM par sujet. 34 sujets (17 par groupe) sont requis, qui subiront un total de 68 IRM.

Les sujets de recherche potentiels seront identifiés en utilisant l'infrastructure d'informatique et de calcul du VA (VINCI). Tous les sujets potentiels seront notifiés par lettre qu'ils répondent aux exigences préliminaires pour l'inclusion dans une étude de recherche menée par des investigateurs au ZVAMC. Il leur sera demandé de répondre par téléphone ou email s'ils sont intéressés et notifiés que nous ferons un suivi avec un appel téléphonique environ deux semaines après la date de la lettre pour confirmer s'ils souhaitent participer. Ce protocole est courant pour d'autres études humaines au ZVAMC et est utilisé depuis des années par notre Unité de Recherche Translationnelle (TRU). Tous les anciens combattants intéressés seront interviewés à un moment de leur choix via des entretiens téléphoniques ou en personne pour déterminer leur adéquation à l'inclusion dans cette étude.

Les anciens combattants qui consentent à l'inscription initiale recevront des questionnaires de base sur le service militaire, l'exposition actuelle et antérieure aux vibrations globales du corps, l'intensité de la douleur, l'incapacité liée à la douleur, et les modificateurs de la douleur, en utilisant les questionnaires listés ci-dessous. Les membres de l'équipe d'étude examineront la liste des anciens combattants qui ont accepté l'inscription initiale de manière continue. Nous cesserons d'inscrire de nouveaux sujets lorsque nous aurons obtenu un nombre suffisant pour des cohortes appariées pour chaque groupe expérimental basé sur la similitude en âge, les caractéristiques des vibrations globales du corps, et le profil de douleur.

Les sujets de chaque cohorte appariée seront invités à participer aux Objectifs 1 et 2 (Groupes 1, 2, et 3) ou à l'Objectif 3 (inscription supplémentaire du Groupe 3). Les Objectifs 1 et 2 inscriront 39 sujets (13 par groupe pour les Groupes 1, 2, et 3) qui recevront un total de 5 scans IRM (3 au MCW et 2 à Upright MRI of Deerfield). L'Objectif 3 inscrira 34 sujets supplémentaires (17 par groupe x 2 groupes) qui recevront chacun 2 scans IRM au MCW. Cela donnera un minimum de 73 anciens combattants du ZVAMC (13 par groupe x 3 groupes pour les Objectifs 1 et 2 ; 17 par groupe x 2 groupes pour l'Objectif 3) inscrits dans l'étude. Cependant, nous anticipons que certains sujets ne seront peut-être pas disposés à participer à plusieurs volets de l'étude. Puisque chaque Objectif inclut des mesures répétées de sorte que les sujets puissent être utilisés comme leurs propres contrôles, le protocole d'étude permettra à des cohortes distinctes d'anciens combattants d'être inscrites dans chaque Objectif. Par conséquent, l'inscription maximale pour l'étude, si nous avions des cohortes distinctes pour chaque Objectif, serait de 112 anciens combattants (39 pour l'Objectif 1, 39 pour l'Objectif 2, 34 pour l'Objectif 3).