Effets réversibles de l'arrêt de la contraception orale sur la neurotransmission sérotoninergique (REVERSE)

• Contexte :

De grandes études basées sur des registres ont montré que l'initiation des contraceptifs oraux combinés (COC) est associée à un risque accru de développer des épisodes dépressifs. Les mécanismes biologiques sous-jacents à cette association restent incertains, mais des altérations du système cérébral sérotoninergique pourraient jouer un rôle. Les investigateurs ont démontré que l'utilisation de COC réduit les niveaux globaux des récepteurs cérébraux de la sérotonine de type 4 (5-HT4R) chez les femmes en bonne santé. L'ampleur de cette différence est comparable à ce qui a été observé chez les individus souffrant de dépression par rapport aux témoins sains.

Cette étude vise à déterminer si l'arrêt des COC (COCd) entraîne une récupération des niveaux cérébraux de 5-HT4R et sur quelle période cela peut se produire. Elle étudie en outre d'autres effets neurobiologiques potentiels du COCd et comment ceux-ci se traduisent sur des signatures pertinentes des états mentaux, y compris l'humeur, la fonction mnésique et le désir sexuel. Nous anticipons que ce travail fera progresser considérablement la compréhension de la réversibilité des effets des COC sur la biologie cérébrale sérotoninergique et si de telles connaissances pourraient offrir de nouvelles opportunités préventives et thérapeutiques dans la dépression.

- Conception de l'étude : Les investigateurs mèneront un essai contrôlé randomisé évaluant les modifications cérébrales après COCd sur une période allant jusqu'à un an. Les investigateurs incluront jusqu'à 60 femmes en bonne santé (ou jusqu'à ce que 25 femmes aient terminé le suivi dans chaque bras) âgées de 18 à 39 ans qui utilisent un COC de deuxième génération (contenant 150 ug de lévonorgestrel et 30 ug d'éthinylestradiol), et ce depuis au moins trois mois. Les participantes subiront le même programme d'investigation au départ et au suivi, comprenant des scintigraphies PET (uniquement pour celles qui arrêtent les COC) et des scanners IRM/IRMf du cerveau, un test de tolérance au glucose par voie orale, des tests neuropsychologiques, des prélèvements de sang, de salive et d'échantillons de selles, et rempliront des questionnaires sur diverses mesures liées aux traits et états, y compris un mois de questionnaires quotidiens au départ et au suivi mesurant les psychométries de l'humeur/affect, du désir sexuel et de la qualité du sommeil.

Le timing de l'évaluation de suivi est déterminé par un plan séquentiel de groupe adopté ; les 15 premières arrêtant les COC et les 15 continuant les COC seront réparties entre la semaine 8 et 24 après l'arrêt/la continuation. Par la suite, une évaluation planifiée du résultat PET déterminera si les 10 dernières arrêtant les COC et les 10 continuant auront leur suivi réparti entre la semaine 1-7 ou la semaine 8-52 après l'arrêt (voir plus de détails sous "Plan d'analyse statistique"). Cette procédure permettra un timing éclairé des derniers scanners pour mieux capturer une estimation du temps de récupération des niveaux de 5-HT4R. Les femmes attribuées à la continuation des COC (COCc) auront leur point de suivi approximativement jumelé à celui d'une femme arrêtant les COC. De plus, le timing du suivi se fera pendant la phase active des pilules pour les continuatrices de COC et pendant la phase folliculaire pour les arrêtant les COC si le cycle menstruel est revenu. Cela sera planifié en fonction du cycle de pilules (continuatrices de COC) et du premier jour de saignement rapporté, de la durée du cycle menstruel, et des tests LH pendant le suivi (arrêtant les COC). Pour ce dernier cas, un ajustement de la date de suivi peut survenir en raison de cycles irréguliers. Puisque le timing de l'évaluation de suivi de chaque participante doit également correspondre à son calendrier personnel et à la disponibilité des créneaux de scanner, nous permettons que le suivi s'écarte des jours de cycle planifiés.

- Randomisation : Les participantes seront randomisées en 1:1 avec des tailles de blocs aléatoires (par exemple, 2, 4, 6 et 8) pour soit COCd soit COCc. La randomisation sera effectuée par un membre du personnel administratif de l'Unité de Recherche en Neurobiologie (Rigshospitalet, Danemark), qui ne sera par ailleurs pas impliqué dans l'étude ou le recrutement.

- Évaluation de l'observance : Un comptage des pilules sera effectué à chaque cycle de pilules. Les participantes doivent informer les investigateurs si elles oublient de prendre une pilule pendant l'étude. La non-observance est définie comme >2 pilules oubliées dans un cycle. Si plus de deux pilules sont oubliées pendant le cycle de pilules de départ ou de suivi, la participante sera demandée si elle est prête à reporter son évaluation au cycle de pilules suivant.

- Plan d'analyse statistique : Les chercheurs utilisent un plan séquentiel de groupe où ils prévoient de mener deux analyses séquentielles, dont une analyse intermédiaire après acquisition de 60% des scintigraphies PET (c'est-à-dire après que 15 participantes aient été scannées PET au départ et au suivi semaine 8-24) pour décider si les 10 dernières doivent être rescannées entre la semaine 1-7 ou la semaine 8-52. Si l'hypothèse nulle est rejetée (c'est-à-dire qu'ils observent un changement par rapport au départ) dans l'analyse intermédiaire, alors les 10 dernières seront scannées entre la semaine 1-7 après COCd, mais si elle n'est pas rejetée (c'est-à-dire qu'ils n'observent aucun changement par rapport au départ), elles seront scannées entre la semaine 8-52 après COCd. Seulement dans ce dernier cas, tous les scanners seront inclus dans le test de l'objectif principal, c'est-à-dire pour déterminer s'il y a une augmentation de la liaison 5-HT4R dans le noyau caudé, le putamen et l'hippocampe du départ à la semaine 8 ou plus après COCd (dans le premier cas, l'hypothèse nulle serait déjà rejetée avec 15 participantes). Pour tenir compte de l'erreur de type I gonflée due aux deux tests planifiés, ils corrigeront le niveau alpha (niveau de signification) pour chaque test en utilisant la fonction de dépense alpha (α*(t) = α ln(1 + (e - 1)t), qui est similaire à la correction de Pocock, mais le timing de l'analyse n'a pas besoin d'être spécifié à l'avance, c'est-à-dire qu'elle est plus flexible en cas de problèmes imprévus d'acquisition de données. À partir de la décision de distribuer les 10 derniers scanners tôt ou tard, ils sont en mesure d'optimiser le timing des scanners pour nous permettre de déterminer sur quelle période le niveau de 5-HT4R revient au niveau corrigé pour l'âge observé chez environ 18 femmes préménopausées n'ayant jamais utilisé de contraception hormonale (hypothèse secondaire).

Pour tester l'hypothèse principale, ils mèneront un test unilatéral en utilisant un modèle à variable latente sur les potentiels de liaison 5-HT4R transformés logarithmiquement dans le noyau caudé, le putamen et l'hippocampe pour estimer le changement par rapport au départ après COCd ajusté pour le changement de masse de traceur injectée par kg de poids corporel. Des p-valeurs ajustées, des intervalles de confiance et des estimations médianes non biaisées seront calculés selon l'ordonnancement par étapes.

Pour tester l'hypothèse secondaire, ils modéliseront d'abord deux modèles à variable latente, l'un déterminant le changement rétro-transformé dans le log de la liaison globale 5-HT4R entre le suivi et le départ et l'autre déterminant la différence rétro-transformée dans le log de la liaison globale 5-HT4R entre les femmes préménopausées n'ayant jamais utilisé de contraception hormonale (c'est-à-dire une autre cohorte) et le départ (c'est-à-dire de la cohorte actuelle). Les deux variables latentes seront estimées à travers le noyau caudé, le putamen et l'hippocampe, qui dans le premier modèle seront ajustées pour le changement de masse de traceur injectée par kg de poids corporel, et dans le second modèle pour la masse de traceur injectée par kg de poids corporel et l'âge centré sur la moyenne d'âge au suivi (c'est-à-dire pour la cohorte actuelle). Par la suite, ils évalueront le changement de la liaison globale 5-HT4R au fil du temps en utilisant les estimations rétro-transformées du changement (noté Y) en fonction du temps depuis l'arrêt (noté x) avec le modèle logarithmique suivant : Y(x)=(Ymax*Y0)/((Ymax-Y0)*e^((-k*x) )+Y0 ) , où seule la constante de vitesse k est ajustée en utilisant le 'changement de liaison globale' et les moindres carrés non linéaires. Les deux autres paramètres Y0 et Ymax sont fixés, respectivement, à 1 et à la différence moyenne globale rétro-transformée de 5-HT4R du second modèle à variable latente. Sur la base du modèle ajusté, nous estimerons le temps x tel que le changement moyen modélisé, Y(x), est égal à 90% de la différence globale moyenne observée dans le second modèle à variable latente (Y0+0.9·(Ymax-Y0)/Y0 ) pour donner une estimation du moment où la liaison 5-HT4R s'est « rétablie ». Si l'ajustement du modèle est médiocre, des modèles alternatifs seront évalués, y compris le modèle logarithmique sans utiliser un Ymax prédéfini (c'est-à-dire qu'il sera estimé par le modèle) ou un modèle linéaire avec le temps sur ou non sur l'échelle logarithmique. Si un modèle linéaire est utilisé, le temps de récupération sera au point où la fonction linéaire est égale à Ymax.

Pour les hypothèses spécifiques aux domaines (voir hypothèses ci-dessous), nous comparerons les scores de changement ajustés pour les valeurs de départ (sauf pour le domaine d'encodage mnésique IRMf où seules les données de suivi seront collectées). S'il s'avère pertinent de s'écarter du plan statistique original, nous le rapporterons en détail dans toutes les publications de cette étude.

- Calcul de la taille d'échantillon : Des calculs basés sur la variabilité intra-sujet de la liaison 5-HT4R chez 40 femmes préménopausées avec scanner-réscanner montrent qu'avec deux analyses séquentielles planifiées, incluant respectivement 60% et 100% des scanners planifiés, et avec une puissance de 80%, un taux d'erreur de type I global souhaité de 0,05 (unilatéral), les niveaux alpha seraient de 0,035 et 0,028 pour l'analyse intermédiaire et finale, respectivement. Avec ceux-ci, nous sommes en mesure de détecter une différence de 8,2-9,5% (analyse intermédiaire) et 6,5-7,5% (analyse finale) dans le potentiel de liaison dans le noyau caudé, le putamen et l'hippocampe pour l'analyse intermédiaire et finale, respectivement. Nous inclurons jusqu'à 60 participantes (ou jusqu'à ce qu'au moins 25 aient terminé le départ et le suivi dans les deux bras) pour permettre un taux d'abandon de 20%. Les analyses principales seront traitées comme des analyses de cas complets. Les données manquantes ainsi que les abandons seront rapportés dans les publications pertinentes.

• Hypothèses :

• Hypothèse primaire :

  La liaison 5-HT4R dans le noyau caudé, le putamen et l'hippocampe augmente du départ au suivi ≥ semaine 8 après COCd.

• Hypothèses secondaires :

  La liaison 5-HT4R dans le noyau caudé, le putamen et l'hippocampe s'est « rétablie » dans les 12 mois après COCd au niveau observé chez les femmes préménopausées n'ayant jamais utilisé de contraception hormonale.

• Hypothèses supplémentaires spécifiques aux domaines
• Encodage mnésique I. COCd comparé à COCc améliore les performances de mémoire verbale. II. COCd comparé à COCc entraîne une plus grande activation cérébrale hippocampique pendant la tâche d'encodage mnésique.
• Sensibilité à l'insuline III. COCd comparé à COCc améliore la sensibilité périphérique et cérébrale à l'insuline. IV. COCd comparé à COCc entraîne une plus grande réduction du signal BOLD hypothalamique après charge de glucose orale.
• Santé hédonique V. COCd comparé à COCc augmente la réponse de récompense striatale VI. COCd comparé à COCc augmente le désir sexuel
• Anxiété VII. COCd comparé à COCc diminue les niveaux d'anxiété.
• Dynamique de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien VIII. COCd comparé à COCc augmente la réponse de cortisol au réveil.
• Système inflammatoire IX. COCd comparé à COCc diminue la diffusivité moyenne extra-neurite. XI : COCd comparé à COCc augmente l'acide kynurénique et le rapport acide kynurénique/acide quinolinique et diminue les marqueurs pro-inflammatoires.
• Structure cérébrale XII. COCd comparé à COCc entraîne une augmentation des volumes de matière grise de l'(para)hippocampe et du cortex préfrontal.
• Organisation du réseau cérébral non orienté vers un but XIII. COCd comparé à COCc modifie la connectivité fonctionnelle au repos des réseaux cérébraux.
• Microbiote intestinal XIV. COCd comparé à COCc modifie le microbiote intestinal et les métabolites dérivés du microbiote intestinal.
• Sommeil :

XV : COCd comparé à COCc améliore le sommeil.

• Considérations éthiques :

Exposition aux rayonnements pendant les scintigraphies PET : L'exposition totale ne dépassera pas 10 mSv, équivalant à 3 ans de rayonnement naturel de fond au Danemark, ce qui doit être considéré à la lumière des nouvelles connaissances que cette étude peut générer.

Risque de grossesses non désirées dans le groupe COCd. Celles qui arrêtent les COC sont capables de prendre d'autres précautions et elles seront soigneusement informées d'utiliser une protection pendant les rapports sexuels. Pour cela, nous offrirons des préservatifs gratuitement pendant la période de l'étude.

L'étude sera menée conformément à la Déclaration d'Helsinki.