Omkeerbare effecten van het stoppen met orale anticonceptie op serotonerge neurotransmissie (REVERSE)

• Achtergrond:

Grote registergebaseerde studies hebben aangetoond dat het starten van gecombineerde orale anticonceptiva (COC's) geassocieerd is met een verhoogd risico op het ontwikkelen van depressieve episodes. De biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan deze associatie blijven onduidelijk, maar veranderingen in het serotonerge hersensysteem kunnen een rol spelen. De onderzoekers hebben aangetoond dat COC-gebruik de globale cerebrale serotonine 4-receptor (5-HT4R)-niveaus bij gezonde vrouwen verlaagt. De omvang van dit verschil is vergelijkbaar met wat is waargenomen bij personen met depressie in vergelijking met gezonde controles.

Deze studie heeft tot doel te bepalen of het staken van COC (COCd) leidt tot herstel van de 5-HT4R-hersenniveaus en binnen welk tijdsbestek dit kan optreden. Verder onderzoekt het andere potentiële neurobiologische effecten van COCd en hoe deze zich verhouden tot relevante kenmerken van mentale toestanden, waaronder stemming, geheugenfunctie en seksueel verlangen. We verwachten dat dit werk het begrip aanzienlijk zal bevorderen of de effecten van COC op de serotonerge hersenbiologie omkeerbaar zijn en of dergelijke inzichten nieuwe preventieve en therapeutische mogelijkheden bij depressie kunnen bieden.

- Studieontwerp: De onderzoekers zullen een gerandomiseerde gecontroleerde studie uitvoeren die hersenaandoeningen na COCd beoordeelt over een periode van maximaal één jaar. De onderzoekers zullen tot 60 gezonde vrouwen (of totdat 25 vrouwen de follow-up in elke arm hebben voltooid) van 18-39 jaar opnemen die een tweede generatie COC gebruiken (bevattende 150 ug levonorgestrel en 30 ug ethinylestradiol), en dit minimaal drie maanden hebben gedaan. De deelnemers zullen hetzelfde onderzoeksprogramma ondergaan bij baseline en bij follow-up, dat bestaat uit PET (alleen COC-stakers) en MRI/fMRI-scans van de hersenen, een orale glucosetolerantietest, neuropsychologisch testen, verzameling van bloed, speeksel en ontlastingmonsters, invullen van vragenlijsten over verschillende kenmerk- en toestandgerelateerde metingen, inclusief een maand bij baseline en follow-up van dagelijkse vragenlijsten die psychometrie van stemming/affect, seksueel verlangen en slaapkwaliteit meten.

De timing van de follow-upbeoordeling wordt bepaald door een aangepast groep-sequentieel ontwerp; de eerste 15 COC-stakers en 15 COC-doorgangers zullen worden verdeeld over week 8-24 na staken/voortzetting. Hierna zal een geplande beoordeling van de PET-uitkomst bepalen of de laatste 10 COC-stakers en 10 doorgangers hun follow-up binnen week 1-7 of week 8-52 na staken zullen hebben verdeeld (zie meer details onder "Statistisch analyseplan"). Deze procedure zal een geïnformeerde timing van de latere scans mogelijk maken om een schatting van de hersteltijd voor 5-HT4R-niveaus beter vast te leggen. Vrouwen toegewezen aan COC-voortzetting (COCc) zullen hun follow-up tijdstip ongeveer laten overeenkomen met een COC-staker. Bovendien zal de timing van de follow-up tijdens de actieve pilfase zijn voor COC-doorgangers en tijdens de folliculaire fase voor COC-stakers als de menstruatiecyclus is teruggekeerd. Dit zal worden gepland op basis van pilcyclus (COC-doorgangers) en de gerapporteerde eerste dag van bloeding, menstruatiecycluslengte en LH-tests tijdens de follow-up (COC-stakers). Voor het laatste geval kan aanpassing van de follow-updatum plaatsvinden vanwege onregelmatige cycli. Aangezien de timing van de follow-upbeoordeling van elke deelnemer ook moet overeenkomen met persoonlijke kalender en beschikbaarheid van scanslots, staan we toe dat follow-up afwijkt van de geplande cyclidagen.

- Randomisatie: Deelnemers zullen worden gerandomiseerd in 1:1 in willekeurige blokgroottes (bijv. 2, 4, 6 en 8) naar ofwel COCd of COCc. De randomisatie zal worden uitgevoerd door een administratief medewerker bij Neurobiology Research Unit (Rigshospitalet, Denemarken), die verder niet bij de studie of inschrijving betrokken zal zijn.

- Evaluatie van therapietrouw: Piltelling zal worden uitgevoerd bij elke pilcyclus. De deelnemers moeten aan de onderzoekers melden als ze vergeten een pil in te nemen tijdens de studie. Non-compliance wordt gedefinieerd als >2 gemiste pillen in een cyclus. Als meer dan twee pillen worden gemist tijdens de baseline- of follow-up pilcyclus, zal aan de deelnemer worden gevraagd of zij bereid zijn hun beoordeling uit te stellen tot de volgende pilcyclus.

- Statistisch analyseplan: De onderzoekers gebruiken een groep-sequentieel ontwerp waarbij ze van plan zijn twee sequentiële analyses uit te voeren, inclusief één tussentijdse analyse nadat 60% van de PET-scans zijn verkregen (d.w.z. na 15 deelnemers zijn PET-gescand bij baseline en follow-up week 8-24) om te beslissen of de laatste 10 binnen week 1-7 of week 8-52 opnieuw moeten worden gescand. Als de nulhypothese wordt verworpen (d.w.z. ze observeren een verandering vanaf baseline) in de tussentijdse analyse, dan zullen de laatste 10 worden gescand binnen week 1-7 na COCd, maar als deze niet wordt verworpen (d.w.z. ze observeren geen verandering vanaf baseline), zullen ze worden gescand binnen week 8-52 na COCd. Alleen in het laatste geval zullen alle scans worden opgenomen in de primaire doeltest, d.w.z. om te bepalen of er een toename is in 5-HT4R-binding in caudatus, putamen en hippocampus van baseline tot week 8 weken of langer na COCd (in het eerste geval zou de nulhypothese al zijn verworpen met 15 deelnemers). Om rekening te houden met de geïnflateerde type I-fout door twee geplande tests, zullen ze het alfaniveau (significantieniveau) voor elke test corrigeren door gebruik te maken van de alfa-uitgavenfunctie (α*(t) = α ln(1 + (e - 1)t), die vergelijkbaar is met de Pocock-correctie, maar de timing van de analyse hoeft niet van tevoren te worden gespecificeerd, d.w.z. het is flexibeler in het geval van onvoorziene problemen met data-acquisitie. Vanuit de beslissing om de laatste 10 scans vroeg of laat te verdelen, zijn ze in staat de timing van scans te optimaliseren om ons in staat te stellen te bepalen binnen welk tijdsbestek het 5-HT4R-niveau terugkeert naar het leeftijdsgecorrigeerde niveau waargenomen in ongeveer 18 premenopauzale vrouwen die nooit hormonale anticonceptie hebben gebruikt (secundaire hypothese).

Om de primaire hypothese te testen, zullen ze een eenzijdige test uitvoeren door gebruik te maken van een latent variabelenmodel op log-getransformeerde 5-HT4R-bindingspotentialen in caudatus, putamen en hippocampus om de verandering vanaf baseline na COCd te schatten, gecorrigeerd voor verandering in geïnjecteerde tracer massa per kg lichaamsgewicht. Gecorrigeerde p-waarden, betrouwbaarheidsintervallen en mediaan onbevooroordeelde schattingen zullen worden berekend volgens stagewise ordering.

Om de secundaire hypothese te testen, zullen ze eerst twee latent variabelenmodellen modelleren, één die de terug-getransformeerde verandering in de log van de globale 5-HT4R-binding tussen follow-up en baseline bepaalt en de andere die de terug-getransformeerde verschil in log van de globale 5-HT4R-binding bepaalt tussen premenopauzale vrouwen die nooit hormonale anticonceptie hebben gebruikt (d.w.z. een andere cohort) en de baseline (d.w.z. van de huidige cohort). Beide latente variabelen zullen worden geschat over caudatus, putamen en hippocampus, die in het eerste model zullen worden gecorrigeerd voor verandering in geïnjecteerde tracer massa per kg lichaamsgewicht, en in het tweede model voor geïnjecteerde tracer massa per kg lichaamsgewicht en leeftijd gemiddeld gecentreerd rond de gemiddelde leeftijd bij follow-up (d.w.z. voor de huidige cohort). Hierna zullen ze de verandering in globale 5-HT4R-binding over tijd evalueren door de terug-getransformeerde schattingen van de verandering (aangeduid als Y) te gebruiken als een functie van tijd sinds staken (aangeduid als x) met behulp van het volgende logaritmische model: Y(x)=(Ymax*Y0)/((Ymax-Y0)*e^((-k*x) )+Y0 ) , waarbij alleen de snelheidsconstante k wordt aangepast met behulp van de 'verandering in globale binding' en niet-lineaire kleinste kwadraten. De andere twee parameters Y0 en Ymax zijn respectievelijk ingesteld op 1 en op het terug-getransformeerde gemiddelde globale 5-HT4R-verschil van het tweede latente variabelenmodel. Op basis van het aangepaste model zullen we de tijd x schatten zodat de gemodelleerde gemiddelde verandering, Y(x), gelijk is aan 90% van het gemiddelde globale verschil waargenomen in het tweede latente variabelenmodel (Y0+0.9⋅(Ymax-Y0)/Y0 ) om een schatting te geven van wanneer de 5-HT4R-binding is "hersteld". Als de modelpassing slecht is, zullen alternatieve modellen worden geëvalueerd, inclusief het logaritmische model zonder gebruik van een vooraf gedefinieerde Ymax (d.w.z. het zal worden geschat door het model) of een lineair model met tijd op of niet op de log-schaal. Als een lineair model wordt gebruikt, zal de tijd tot herstel zijn op het tijdstip waarop de lineaire functie gelijk is aan Ymax.

Voor domeinspecifieke hypothesen (zie hypothesen hieronder), zullen we veranderingsscores vergelijken gecorrigeerd voor baselinewaarden (behalve voor het geheugencodering fmri-domein waar alleen follow-upgegevens zullen worden verzameld). Als het relevant blijkt af te wijken van het oorspronkelijke statistische plan, zullen we dit gedetailleerd rapporteren in alle publicaties van deze studie.

- Steekproefgrootteberekening: Berekeningen gebaseerd op intra-subject variabiliteit van de 5-HT4R-binding van 40 premenopauzale vrouwen met scan-rescan tonen aan dat met twee geplande sequentiële analyses, inclusief respectievelijk 60% en 100% van de geplande scans, en met een power van 80%, een overall gewenst Type I-foutenpercentage van 0.05 (eenzijdig), de alfaniveaus respectievelijk 0.035 en 0.028 zouden zijn voor de tussentijdse en finale analyse. Hiermee zijn we in staat een verschil van 8.2-9.5% (tussentijdse analyse) en 6.5-7.5% (finale analyse) in bindingspotentiaal in caudatus, putamen en hippocampus te detecteren voor respectievelijk de tussentijdse en de finale analyse. We zullen tot 60 deelnemers opnemen (of totdat minimaal 25 baseline en follow-up in beide armen hebben voltooid) om een uitvalpercentage van 20% toe te staan. De primaire analyses zullen worden behandeld als complete case analyse. Ontbrekende gegevens evenals uitvallers zullen worden gerapporteerd in de relevante publicaties.

• Hypothesen:

• Primaire hypothese:

  5-HT4R-binding in caudatus, putamen en hippocampus neemt toe van baseline tot follow-up ≥ week 8 na COCd.

• Secundaire hypothesen:

  5-HT4R-binding in caudatus, putamen en hippocampus is 'hersteld' binnen 12 maanden na COCd tot het niveau gezien in premenopauzale vrouwen die nooit hormonale anticonceptie hebben gebruikt.

• Aanvullende domeinspecifieke hypothesen
• Geheugencodering I. COCd vergeleken met COCc verbetert verbale geheugenprestatie. II. COCd vergeleken met COCc resulteert in grotere hippocampale hersenactivatie tijdens geheugencoderingstaak.
• Insulinegevoeligheid III. COCd vergeleken met COCc verbetert perifere en herseninsulinegevoeligheid. IV. COCd vergeleken met COCc resulteert in grotere hypothalamische BOLD-signaalreductie na orale glucoselading.
• Hedonische gezondheid V. COCd vergeleken met COCc verhoogt striatale beloningsrespons VI. COCd vergeleken met COCc verhoogt seksueel verlangen
• Angst VII. COCd vergeleken met COCc vermindert angstniveaus.
• Hypothalamus-hypofyse-bijnieras dynamiek VIII. COCd vergeleken met COCc verhoogt cortisol ontwaakrespons.
• Ontstekingssysteem IX. COCd vergeleken met COCc vermindert extra-neuriet gemiddelde diffusiviteit. XI: COCd vergeleken met COCc verhoogt, kynureninezuur, en kynureninezuur/chinolinezuur ratio en vermindert pro-inflammatoire markers.
• Hersenstructuur XII. COCd vergeleken met COCc resulteert in toename in grijze stofvolumes van de (para)hippocampus en prefrontale cortex.
• Niet-doelgericht hersennetwerkorganisatie XIII. COCd vergeleken met COCc verandert rusttoestand functionele connectiviteit hersennetwerken.
• Darmmicrobioom XIV. COCd vergeleken met COCc verandert darmmicrobioom en darmmicrobiota-afgeleide metabolieten.
• Slaap:

XV: COCd vergeleken met COCc verbetert slaap.

• Ethische overwegingen:

Blootstelling aan radioactiviteit tijdens de PET-scans: De totale blootstelling zal niet meer dan 10 mSv bedragen, gelijk aan 3 jaar natuurlijke achtergrondstraling in Denemarken, wat moet worden gezien in het licht van de nieuwe kennis die deze studie kan genereren.

Risico van ongewenste zwangerschappen in de COCd-groep. Degenen die COC staken zijn in staat andere voorzorgsmaatregelen te nemen en ze zullen grondig worden geïnformeerd om bescherming te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap. Hiervoor zullen we condooms gratis aanbieden tijdens de studieperiode.

De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki.