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Doxorubicina e ciclofosfamide seguite da trastuzumab, paclitaxel e lapatinib nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio iniziale che è stato rimosso chirurgicamente

12 luglio 2022 aggiornato da: Mayo Clinic

Studio di fase II sulla sicurezza e tollerabilità cardiaca di una chemioterapia adiuvante più trastuzumab con lapatinib in pazienti con carcinoma mammario HER2 resecato

RAZIONALE: I farmaci usati nella chemioterapia, come la doxorubicina, la ciclofosfamide e il paclitaxel, agiscono in modi diversi per fermare la crescita delle cellule tumorali, uccidendo le cellule o impedendo loro di dividersi. Gli anticorpi monoclonali, come il trastuzumab, possono bloccare la crescita del tumore in diversi modi. Alcuni bloccano la capacità delle cellule tumorali di crescere e diffondersi. Altri trovano cellule tumorali e aiutano a ucciderle o trasportano loro sostanze che uccidono il tumore. Lapatinib può arrestare la crescita delle cellule tumorali bloccando alcuni degli enzimi necessari per la crescita cellulare. Somministrare la chemioterapia di combinazione insieme a trastuzumab e lapatinib dopo l'intervento chirurgico può uccidere qualsiasi cellula tumorale che rimane dopo l'intervento.

SCOPO: Questo studio randomizzato di fase II sta studiando gli effetti collaterali e l'efficacia della somministrazione di doxorubicina insieme a ciclofosfamide seguita da trastuzumab, paclitaxel e lapatinib nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio iniziale che è stato rimosso chirurgicamente.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

OBIETTIVI:

Primario

Determinare la sicurezza cardiaca della terapia adiuvante comprendente doxorubicina cloridrato e ciclofosfamide seguita da paclitaxel, trastuzumab (Herceptin®) e lapatinib ditosilato in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio iniziale resecato.

Secondario

Determinare il profilo degli eventi avversi di questo regime in questi pazienti.
Determinare l'incidenza cumulativa di eventi cardiaci nei pazienti trattati con questo regime.
Determinare la LVEF nei pazienti trattati con questo regime.
Determinare la sopravvivenza libera da malattia e globale dei pazienti trattati con questo regime.
Confronta i questionari selezionati sulla qualità della vita (QOL) in questi pazienti.
Valutare la qualità della vita dei pazienti trattati con questo regime.
Determinare l'incidenza cumulativa di eventi polmonari nei pazienti trattati con questo regime.

Terziario

Confronta il sistema Veridex CellSearch con la reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa quantitativa per rilevare le cellule tumorali circolanti.
Determinare la relazione tra i livelli sierici di HER1 e HER2 e la risposta al trattamento.
Valutare i marcatori cardiaci (ad es. troponina-T, troponina-I, peptide natriuretico cerebrale e isoenzima creatina chinasi MB) al basale.
Determinare l'associazione tra livelli anormali di marcatori cardiaci e incidenza di eventi avversi cardiaci.
Valutare i modelli di 500 metaboliti nel plasma in pazienti trattati con questo regime e determinare l'associazione tra modelli di metaboliti/firme molecolari e cardiotossicità.
Determinare il decorso temporale di queste firme molecolari e valutare se sono predittori accurati di cardiotossicità che precedono altre prove di cardiotossicità (ad esempio, cambiamenti nella funzione ventricolare sinistra osservati dall'ecocardiogramma o dalla scansione MUGA).
Confrontare le firme metaboliche della cardiotossicità con le prove di laboratorio note di danno cardiaco (ad esempio, troponine o peptide natriuretico cerebrale) in termini di sensibilità e specificità.

SCHEMA: Questo è uno studio randomizzato, pilota, multicentrico. I pazienti sono stratificati in base al livello di istruzione (minore della scuola superiore vs scuola superiore o GED vs istruzione formale oltre la scuola superiore).

I pazienti ricevono doxorubicina cloridrato IV e ciclofosfamide IV il giorno 1. Il trattamento si ripete ogni 2-3 settimane per 4 corsi. I pazienti ricevono quindi paclitaxel IV per 60 minuti e trastuzumab (Herceptin®) IV per 90 minuti nei giorni 1, 8 e 15 e lapatinib ditosilato orale nei giorni 1-21. Il trattamento con paclitaxel, trastuzumab e lapatinib si ripete ogni 3 settimane per un massimo di 4 cicli. I pazienti ricevono quindi trastuzumab IV per 30-90 minuti il giorno 1 e lapatinib ditosilato orale nei giorni 1-21. Il trattamento con trastuzumab e lapatinib ditosilato si ripete ogni 3 settimane per un massimo di 12 cicli.

I pazienti completano i questionari Linear Anologue Self Assessment (LASA) e SDS (Sintom Distress Scale), inclusa la valutazione di affaticamento, diarrea e rash, al basale, dopo 2-3, 5-6 e 18 mesi di trattamento e 5 anni dopo il completamento di trattamento. I pazienti vengono anche randomizzati a 1 braccio su 2 per completare ulteriori questionari sulla qualità della vita in questi stessi punti temporali.

Braccio I: i pazienti completano i questionari EORTC QLQ-C30 e EORTC QLQ-BR23.
Braccio II: i pazienti completano il questionario FACT-B. I campioni di sangue vengono acquisiti periodicamente durante e al completamento del trattamento in studio. I campioni vengono analizzati per le cellule tumorali circolanti mediante il sistema Veridex CellSearch, reazione a catena della polimerasi trascrittasi inversa quantitativa e cromatografia liquida con spettrometria di massa tandem, concentrazioni di recettori HER1 e HER2 solubili, marcatori cardiaci circolanti e marcatori metabolici per una possibile correlazione con eventi cardiaci.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti periodicamente fino a 10 anni.

ACCUMULO PREVISTO: per questo studio verranno maturati un totale di 109 pazienti.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

122

Fase

Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

Stati Uniti
- Minnesota
  - Rochester, Minnesota, Stati Uniti, 55905
    - Mayo Clinic Cancer Research Consortium

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 120 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

CARATTERISTICHE DELLA MALATTIA:

Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma mammario in stadio iniziale
- HER2 positivo mediante immunoistochimica (IHC) (3+) o ibridazione in situ fluorescente (FISH)
  - I componenti del carcinoma duttale in situ (DCIS) non devono essere conteggiati nella determinazione del grado di colorazione IHC o dell'amplificazione FISH
Nessun tumore localmente avanzato (cioè T4) alla diagnosi, inclusi i seguenti:
- Tumori fissati alla parete toracica
- Peau d'arancia
- Ulcerazioni cutanee o noduli
- Alterazioni infiammatorie cliniche (p. es., indurimento cutaneo muscoloso diffuso con bordo erisipeloide)
Ha subito mastectomia o lumpectomia con dissezione del linfonodo ascellare o del linfonodo sentinella negli ultimi 84 giorni
- I pazienti che hanno subito una mastectomia devono soddisfare i seguenti criteri:
  - Nessuna evidenza di tumore macroscopico o microscopico (ad es. DCIS invasivo) ai margini della resezione chirurgica annotati nei referti chirurgici o patologici finali
    - I pazienti con margini stretti sono idonei
  - La radioterapia è necessaria per 4 o più linfonodi positivi e deve essere iniziata dopo il completamento della chemioterapia
- I pazienti sottoposti a lumpectomia con dissezione del linfonodo ascellare o del linfonodo sentinella devono soddisfare i seguenti criteri:
  - Nessuna evidenza di cancro invasivo o DCIS ai margini della resezione chirurgica
  - Nessuna grossa adenopatia residua
  - Pianificazione di sottoporsi a radioterapia al seno con o senza vasi linfatici regionali dopo il completamento della chemioterapia
Nessuna malattia epatica o biliare attiva
- Sono ammissibili i pazienti con metastasi epatiche, malattia epatica cronica stabile, sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici
Stato del recettore ormonale:
- Stato del recettore degli estrogeni e del recettore del progesterone noto

CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE:

Maschio o femmina
Stato della menopausa non specificato
Performance status ECOG 0-2
Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm³
Conta piastrinica ≥ 100.000/mm³
Emoglobina ≥ 10,0 g/dL
Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
AST e ALT ≤ 2,5 volte ULN
Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte ULN
Creatinina normale OPPURE clearance della creatinina ≥ 60 ml/min
LVEF ≥ 50% mediante MUGA scan o ecocardiogramma
In grado di completare i questionari da soli o con assistenza
In grado e disponibile a fornire campioni di sangue e tessuti
Nessuna sensibilità nota all'alcool benzilico
Nessuna neuropatia sensoriale ≥ grado 2
Nessuna malattia cardiaca attiva, inclusa una delle seguenti:
- Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
- Insufficienza cardiaca congestizia precedente o concomitante
- Aritmia precedente o concomitante o malattia valvolare cardiaca che richiede farmaci o che è clinicamente significativa
- Ipertensione non controllata, definita come pressione arteriosa diastolica (PA) >100 mm Hg o pressione sistolica > 200 mm Hg in 2 occasioni separate a distanza di ≥ 14 giorni
- Versamento pericardico clinicamente significativo
- Angina precedente o concomitante non controllata o sintomatica
- Altra condizione cardiaca che, a giudizio del medico curante, metterebbe a rischio il paziente
Nessuna storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a lapatinib ditosilato
Nessuna malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, quanto segue:
- Infezione in corso o attiva
- Malattia psichiatrica o situazioni sociali che precluderebbero la conformità allo studio
In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
- Nessuna storia di malattia gastrointestinale (GI) con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale, incluso uno dei seguenti:
  - Sindrome da malassorbimento
  - Requisito per l'alimentazione IV
  - Precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento
  - Malattia gastrointestinale infiammatoria incontrollata (ad es. morbo di Crohn o colite ulcerosa)
Non incinta o allattamento
Test di gravidanza negativo
I pazienti fertili devono utilizzare una contraccezione efficace durante e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento in studio

TERAPIA CONCORRENTE PRECEDENTE:

Vedere Caratteristiche della malattia
Nessuna precedente chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o bioterapia per il cancro al seno
Nessuna radioterapia mammaria primaria come parte del trattamento di conservazione del seno
Nessuna precedente terapia con antracicline o taxani per qualsiasi tumore maligno
Nessuna precedente terapia mirata al recettore del fattore di crescita epidermico (ad esempio, gefitinib, cetuximab, erlotinib cloridrato, rituximab, trastuzumab [Herceptin®], lapatinib ditosilato, panitumumab o nimotuzumab)
Almeno 14 giorni da induttori del CYP3A4 precedenti e non concomitanti, inclusi i seguenti:
- Antibiotici della classe della rifamicina (ad es. Rifampicina, rifabutina o rifapentina)
- Anticonvulsivanti (ad es. fenitoina, carbamazepina o barbiturici [ad es. fenobarbital])
- Antiretrovirali (ad es. efavirenz o nevirapina)
- Glucocorticoidi (ad esempio, cortisone orale, idrocortisone, prednisone, metilprednisolone o desametasone)
  - Desametasone orale giornaliero ≤ 1,5 mg (o equivalente) consentito
- Modafinil
- Hypericum perforatum (S. erba di San Giovanni)
Almeno 7 giorni da precedenti e nessun inibitore concomitante del CYP3A4, inclusi i seguenti:
- Antibiotici (ad es. claritromicina, eritromicina o troleandomicina)
- Antimicotici (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo [> 150 mg al giorno] o voriconazolo)
- Antiretrovirali e inibitori della proteasi (ad es. delaviridina, nelfinavir, amprenavir, ritonavir, indinavir, saquinavir o lopinavir)
- Bloccanti dei canali del calcio (ad esempio, verapamil o diltiazem)
- Antidepressivi (ad es. nefazodone o fluvoxamina)
- Agenti gastrointestinali (ad es. cimetidina o aprepitant)
- Pompelmo e succo di pompelmo
Almeno 6 mesi dal precedente e nessun amiodarone concomitante
Assenza di medicinali o integratori a base di erbe o alternativi ≥ 14 giorni prima, durante e per 30 giorni dopo il completamento del trattamento in studio
Nessun agente ormonale concomitante (ad esempio, pillola anticoncezionale, terapia ormonale sostitutiva ovarica o raloxifene)
- Agenti ormonali adiuvanti (ad es. tamoxifene, inibitori dell'aromatasi) consentiti dopo il completamento della chemioterapia come parte del trattamento per il cancro al seno
Nessuna terapia antiretrovirale concomitante per i pazienti HIV positivi
Nessun digitale concomitante o beta-bloccanti per insufficienza cardiaca congestizia
Nessun farmaco concomitante per l'aritmia o l'angina pectoris
Nessun altro agente sperimentale concomitante o terapie antitumorali, inclusi agenti citotossici o immunoterapia

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

Scopo principale: Trattamento
Assegnazione: Randomizzato
Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato	Lasso di tempo
Numero di pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) durante il trattamento attivo Lasso di tempo: 6 mesi	6 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato	Misura Descrizione	Lasso di tempo
Profilo degli eventi avversi misurato da NCI CTCAE v 3.0 Lasso di tempo: 5 anni	Misurato in base al numero di pazienti con almeno uno con eventi avversi di grado 3+, grado 4+, Hem e non-Hem.	5 anni
Incidenza cumulativa (CI) di eventi cardiaci Lasso di tempo: 5 anni	I pazienti valutabili includevano quelli che hanno completato la fase AC del loro regime di trattamento; con valutazione cardiaca post AC indica che sono idonei a iniziare il trattamento con PTL; e quelli hanno iniziato la loro terapia post-AC. Eventi cardiaci: insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica, morte cardiaca e altri eventi cardiaci (grado NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) >=3)	5 anni
Numero di pazienti che presentano un calo >= 10% della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) Lasso di tempo: 5 anni	Numero di pazienti che manifestano un calo >= 10 percento della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) dal basale a qualsiasi punto temporale successivo al basale.	5 anni
Percentuale di partecipanti con sopravvivenza libera da malattia (DFS) Lasso di tempo: 5 anni	La DFS è stata definita come il tempo dalla registrazione alla prima data di documentazione di qualsiasi recidiva locale, regionale o distante di carcinoma mammario (BC); lo sviluppo di un BC controlaterale o di un secondo primario diverso dal carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle, carcinoma in situ della cervice o carcinoma lobulare in situ della mammella; o morte per qualsiasi causa senza la documentazione di uno di questi eventi. I partecipanti sono stati seguiti per un massimo di 5 anni dalla randomizzazione. L'OS mediana con IC 95% è stata stimata utilizzando il metodo Kaplan Meier.	5 anni
Percentuale di partecipanti con sopravvivenza globale (OS) Lasso di tempo: 5 anni	OS è stato definito come il tempo dalla registrazione alla morte per qualsiasi causa. I partecipanti sono stati seguiti per un massimo di 5 anni dalla randomizzazione. L'OS mediana con IC 95% è stata stimata utilizzando il metodo Kaplan Meier.	5 anni
Modifica dell'AUTOVALUTAZIONE ANALOGICA LINEARE complessiva (LASA) e modifica della QOL complessiva della Symptom Distress Scale (SDS) Lasso di tempo: 5 anni	Il punteggio LASA va da 0 a 90 dove 0 è il peggiore e 90 il migliore. Il punteggio SDS va da 13 a 65, dove 65 è il peggiore e 13 il migliore.	5 anni
Percentuale di pazienti che hanno sperimentato un calo significativo delle misurazioni della LINEAR ANALOGUE SELF ASSESSMENT (LASA) e della QOL (Overall Symptom Distress Scale) (SDS) Lasso di tempo: 5 anni	Misurazione della qualità della vita con la scala globale del sintomo di stress (SDS) e misurazione della qualità della vita con la valutazione della qualità della vita complessiva LINEAR ANALOGUE SELF ASSESSMENT (LASA)	5 anni
Incidenza di eventi polmonari Lasso di tempo: 5 anni	Gli eventi polmonari da includere erano eventi avversi polmonari di grado 3 e superiore almeno possibilmente correlati al trattamento in studio, che si verificano in qualsiasi momento dopo l'inizio del trattamento post-AC, ma prima della documentazione di una recidiva di carcinoma mammario, carcinoma mammario controlaterale, cancro, morte non polmonare o morte polmonare non correlata al trattamento in studio.	5 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Mayo Clinic

Collaboratori

National Cancer Institute (NCI)

Investigatori

Investigatore principale: Donald W. Northfeld, MD, Mayo Clinic
Investigatore principale: James N. Ingle, MD, Mayo Clinic in Rochester

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

McCullough A, Dueck A, Chen B, et al.: HER-2 central confirmatory testing using ASCO/CAP guidelines for trastuzumab/lapatinib trial MCCR RC0639. [Abstract] J Clin Oncol 27 (Suppl 15): A-e11527, 2009.
Palmieri FM, Dueck AC, Johnson DB, et al.: Cardiac safety of lapatinib given concurrently with paclitaxel and trastuzumab as part of adjuvant therapy for patients with HER2+ breast cancer: Pilot data from the Mayo Clinic Cancer Research Consortium Trial RC0639. [Abstract] 32nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2009, San Antonio, Texas. A-3086, 2009.
Johnson BS, Dueck AC, Dakhil SR, et al.: Tolerability of lapatinib given concurrently with paclitaxel and trastuzumab as part of adjuvant therapy in patients with resected HER2+ breast cancer: initial safety data from the Mayo Clinic Cancer Research Consortium trial RC0639. [Abstract] 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 10-14, 2008, San Antonio, Texas. A-2109, 2008.

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

16 marzo 2007

Completamento primario (Effettivo)

1 aprile 2009

Completamento dello studio (Effettivo)

22 luglio 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

15 febbraio 2007

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità