Reinduzione di quattro farmaci con bortezomib per LLA recidivante o refrattaria o LL in bambini e giovani adulti

1.0 FINALITÀ E OBIETTIVI (SCOPI SCIENTIFICI)

1.1 Scopi primari

1.1.1 Valutare la fattibilità e la tossicità dell'uso di bortezomib in combinazione con il regime di reinduzione ALL R3 in pazienti pediatrici con LLA o LL recidivante o refrattaria.

1.1.2 Per determinare il tasso di risposta completa e lo stato di malattia residua minima negativa dopo bortezomib combinato con la reinduzione di R3.

2.0 CONTESTO

Nonostante i progressi compiuti nel trattamento della ALL nei bambini, la ricaduta della malattia rimane un problema terapeutico significativo. Di per sé, il numero di pazienti con ALL recidivante sarebbe il quarto tumore maligno infantile più comune e la sopravvivenza globale in questi pazienti è scarsa. Usando i trattamenti convenzionali, i tassi di seconda remissione dopo recidiva del midollo osseo nella LAL sono dell'81-93% e la sopravvivenza libera da eventi a lungo termine (EFS) è solo del 27-50%. La terapia standard iniziale per i bambini che hanno subito una ricaduta comprende una strategia di reinduzione di quattro farmaci, tipicamente utilizzando prednisone, vincristina, PEG-asparaginasi e doxorubicina. Per i bambini con prima recidiva midollare di LLA a meno di 36 mesi dalla diagnosi, questa strategia di reinduzione a quattro farmaci si traduce in un tasso di CR del 68%. Tuttavia, il 75% dei pazienti in CR2 aveva una malattia minima residua (MRD) che era positiva (>0,01%) alla fine della reinduzione. La presenza di MRD nella LLA recidivante è fortemente associata a peggiori esiti a lungo termine. Per i bambini con LLA che hanno avuto una ricaduta dopo una seconda remissione (CR2), i risultati sono pessimi con una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni del 15%.

Nel 2010 sono stati pubblicati i risultati dello studio ALL R3 del Children's Cancer and Leukemia Group nel Regno Unito e in Irlanda. Questo studio ha randomizzato i bambini con la prima recidiva di ALL a ricevere una reinduzione di quattro farmaci utilizzando mitoxantrone o idarubicina come antraciclina. Lo studio è stato chiuso in anticipo a causa di un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza per i bambini randomizzati a mitoxantrone. I bambini che hanno ricevuto mitoxantrone hanno avuto una sopravvivenza libera da malattia a 3 anni del 64,6% rispetto al 35,9% nel gruppo idarubicina. Le tossicità in questo studio non erano eccessive e i bambini randomizzati a ricevere mitoxantrone avevano una tossicità significativamente inferiore rispetto a quelli del gruppo idarubicina. Sulla base dei risultati di questo studio, il Children's Oncology Group (COG) ha iniziato a utilizzare questo regime di reinduzione come spina dorsale per nuovi studi clinici per bambini con ALL recidivante.

Nonostante il miglioramento degli esiti per i bambini con LLA recidivante trattati con mitoxantrone nello studio R3, sono ancora necessari sforzi continui per migliorare gli esiti nei pazienti con LLA e LL che presentano una ricaduta. Ciò è particolarmente vero per i gruppi ad alto rischio come quelli che hanno una recidiva precoce del midollo osseo (<36 mesi dalla diagnosi), seconda o maggiore recidiva o LL recidivato in cui la sopravvivenza a lungo termine rimane inferiore al 50% Bortezomib è un inibitore del proteasoma che ha dimostrato attività in un certo numero di tipi di cancro, comprese le leucemie acute. Bortezomib agisce inibendo la via ubiquitina-proteasoma con conseguente blocco dell'attivazione di NF-κB e stabilizzazione di molteplici proteine ​​proapoptotiche tra cui p53, p21, p27 e Bax. Collettivamente, questi effetti inducono l'apoptosi e potenziano gli effetti citotossici della chemioterapia. Nel Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP), bortezomib ha mostrato attività contro un numero di TUTTE le linee cellulari. Come agente singolo, il bortezomib è risultato efficace nell'inibire l'NF-κB, ma non vi è stata alcuna risposta clinica in 9 bambini affetti da ALL fortemente pretrattati. L'inibizione del proteasoma è in grado di indurre l'apoptosi e può essere utilizzata al meglio in combinazione con altri farmaci chemioterapici convenzionali per aiutare a superare la resistenza. La valutazione preclinica di bortezomib con una serie di farmaci comunemente usati nella terapia della LLA pediatrica ha dimostrato la sinergia con il desametasone e gli effetti additivi quando somministrato insieme a vincristina, asparaginasi e doxorubicina.

In uno studio di fase 1 su bambini con LLA recidivante di bortezomib in combinazione con una reinduzione di quattro farmaci utilizzando desametasone, vincristina, doxorubicina, PEG-asparaginasi e terapia intratecale, bortezomib alla dose di 1,3 mg/m2 somministrato nei giorni 1, 4, 8 e 11 è stato ben tollerato. Lo studio di fase 2 di questo regime è stato in grado di produrre una risposta completa o una risposta completa senza recupero piastrinico nel 73% dei pazienti. Questi risultati sono incoraggianti in quanto si trattava di pazienti pesantemente pretrattati trattati con 2 o 3 regimi precedenti. A causa di 3 decessi per tossicità infettiva, lo studio è stato modificato per richiedere la profilassi infettiva con vancomicina, levofloxacina e voriconazolo. Non sono stati osservati ulteriori decessi nei bambini a seguito di questo cambiamento. Altre tossicità osservate in questo studio includono la neuropatia periferica di grado 3 in 2 pazienti.

Questo è uno studio di fase II progettato per studiare la combinazione di bortezomib con il regime di reinduzione del mitoxantrone utilizzato nello studio ALL R3. Lo studio arruolerà pazienti con recidiva di ALL ad alto rischio, inclusa la recidiva precoce del midollo osseo e la seconda o maggiore recidiva di qualsiasi tipo. Saranno ammissibili anche i pazienti con LL recidivato. La valutazione del midollo osseo verrà eseguita dopo il recupero della conta ematica per valutare il tasso di CR (<5% di blasti del midollo osseo) e lo stato di MRD nei bambini che seguono questo regime. Ulteriori trattamenti con o senza HSCT saranno a discrezione del medico di base.

2.1 Bortezomib per iniezione 2.1.1 Background scientifico Bortezomib for Injection è un inibitore del proteasoma a piccola molecola sviluppato da Millennium Pharmaceuticals, Inc., (Millennium) come nuovo agente per il trattamento di neoplasie umane. Bortezomib è attualmente approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo (MM). È anche indicato per il trattamento di pazienti con linfoma mantellare (MCL) che hanno ricevuto almeno 1 terapia precedente. Nell'Unione Europea (UE), bortezomib in combinazione con melfalan e prednisone è indicato per il trattamento di pazienti affetti da MM precedentemente non trattato che non sono idonei per la chemioterapia ad alte dosi con trapianto di midollo osseo. Bortezomib è indicato come monoterapia per il trattamento del MM progressivo in pazienti che hanno ricevuto almeno 1 precedente terapia e che sono già stati sottoposti o non sono idonei al trapianto di midollo osseo.

Inibendo un singolo bersaglio molecolare, il proteasoma, bortezomib influenza più vie di segnalazione. L'effetto antineoplastico di bortezomib coinvolge probabilmente diversi meccanismi distinti, tra cui l'inibizione della crescita cellulare e dei percorsi di sopravvivenza, l'induzione dell'apoptosi e l'inibizione dell'espressione di geni che controllano l'adesione cellulare, la migrazione e l'angiogenesi. Pertanto, i meccanismi attraverso i quali bortezomib suscita la sua attività antitumorale possono variare tra i tipi di tumore e potrebbe differire anche la misura in cui ciascuna via interessata è fondamentale per l'inibizione della crescita tumorale. Bortezomib presenta un nuovo pattern di citotossicità nei test in vitro e in vivo del National Cancer Institute (NCI).(19) Inoltre, bortezomib ha attività citotossica in una varietà di modelli tumorali xenotrapianti, sia come singolo agente che in combinazione con chemioterapia e radiazioni. In particolare, il bortezomib induce l'apoptosi nelle cellule che sovraesprimono bcl-2, un tratto genetico che conferisce crescita non regolata e resistenza ai chemioterapici convenzionali.

I meccanismi di azione che portano all'apoptosi sono stati definiti più chiaramente e includono l'inizio della risposta proteica spiegata e gli effetti diretti/indiretti su vari bersagli molecolari tra cui proteine ​​di controllo del ciclo cellulare p27 e p21, cicline, molecole di trasduzione del segnale, fattori di trascrizione c-jun e HIF1-, proteina soppressore tumorale p53, fattori dell'angiogenesi e molti altri. Si ritiene che bortezomib sia efficace nel mieloma multiplo attraverso la sua inibizione dell'attivazione del fattore nucleare B (NF-B), la sua attenuazione della crescita cellulare mediata dall'interleuchina-6 (IL-6), un effetto apoptotico diretto e possibilmente anti-angiogenico e altri effetti.