Reindução de quatro medicamentos com bortezomibe para LLA recidivante ou refratária ou LL em crianças e adultos jovens

1.0 METAS E OBJETIVOS (OBJETIVOS CIENTÍFICOS)

1.1 Objetivos Primários

1.1.1 Avaliar a viabilidade e toxicidade do uso de bortezomibe em combinação com o regime de reindução de ALL R3 em pacientes pediátricos com ALL ou LL recidivante ou refratária.

1.1.2 Determinar a taxa de resposta completa e status de doença residual mínima negativa após bortezomibe combinado com reindução de R3.

2.0 ANTECEDENTES

Apesar do progresso alcançado no tratamento da LLA em crianças, a recidiva da doença continua sendo um problema de tratamento significativo. Por si só, o número de pacientes com LLA recidivante seria a quarta neoplasia infantil mais comum e a sobrevida global desses pacientes é baixa. Usando tratamentos convencionais, as taxas de segunda remissão após a recidiva da medula óssea em ALL são 81-93% e a sobrevida livre de eventos (EFS) a longo prazo é de apenas 27-50%. A terapia padrão inicial para crianças após a recaída inclui uma estratégia de reindução de quatro medicamentos, geralmente usando prednisona, vincristina, PEG-asparaginase e doxorrubicina. Para crianças com primeira recidiva medular de LLA menos de 36 meses após o diagnóstico, essa estratégia de reindução de quatro medicamentos resulta em uma taxa de RC de 68%. No entanto, 75% dos pacientes em CR2 apresentaram doença residual mínima (DRM) positiva (>0,01%) ao final da reindução. A presença de DRM em LLA recidivante está fortemente associada a piores resultados a longo prazo. Para crianças com LLA que recidivaram após uma segunda remissão (CR2), os resultados são desanimadores, com sobrevida livre de doença em 5 anos de 15%.

Em 2010, foram publicados os resultados do estudo ALL R3 do Children's Cancer and Leukemia Group no Reino Unido e na Irlanda. Este estudo randomizou crianças com primeira recaída de LLA para receber uma reindução de quatro drogas usando mitoxantrona ou idarrubicina como antraciclina. O estudo foi encerrado precocemente devido a uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida de crianças randomizadas para mitoxantrona. As crianças que receberam mitoxantrona tiveram uma sobrevida livre de doença de 3 anos de 64,6% em comparação com 35,9% no grupo da idarrubicina. As toxicidades neste estudo não foram excessivas, e as crianças randomizadas para receber mitoxantrona apresentaram toxicidade significativamente menor do que aquelas no grupo da idarrubicina. Com base nos resultados deste estudo, o Children's Oncology Group (COG) começou a usar este regime de reindução como a espinha dorsal de novos ensaios clínicos para crianças com LLA recidivante.

Apesar da melhora nos resultados para as crianças com ALL recidivantes tratadas com mitoxantrona no estudo R3, ainda há necessidade de esforços contínuos para melhorar os resultados em pacientes com ALL e LL que apresentam uma recaída. Isto é particularmente verdadeiro para grupos de alto risco, como aqueles que têm uma recidiva precoce da medula óssea (<36 meses a partir do diagnóstico), segunda ou maior recaída ou LL recidivante, onde a sobrevida a longo prazo permanece inferior a 50% Bortezomibe é um inibidor de proteassoma que demonstrou atividade em vários tipos de câncer, incluindo leucemias agudas. O bortezomib atua inibindo a via ubiquitina-proteassoma, resultando no bloqueio da ativação do NF-κB e na estabilização de múltiplas proteínas pró-apoptóticas, incluindo p53, p21, p27 e Bax. Coletivamente, esses efeitos induzem a apoptose e aumentam os efeitos citotóxicos da quimioterapia. No Programa de Testes Pré-Clínicos Pediátricos (PPTP), o bortezomib mostrou atividade contra várias linhagens de células ALL. Como agente único, o bortezomib foi eficaz na inibição do NF-κB, mas não houve resposta clínica em 9 crianças com ALL fortemente pré-tratadas. A inibição do proteassoma é capaz de induzir a apoptose e pode ser melhor utilizada em combinação com outras drogas quimioterápicas convencionais para ajudar a superar a resistência. A avaliação pré-clínica do bortezomibe com vários medicamentos comumente usados ​​na terapia pediátrica da LLA demonstrou sinergia com dexametasona e efeitos aditivos quando administrado junto com vincristina, asparaginase e doxorrubicina.

Em um estudo de fase 1 de crianças com LLA recidivante de bortezomibe combinado com uma reindução de quatro medicamentos usando dexametasona, vincristina, doxorrubicina, PEG-asparaginase e terapia intratecal, bortezomibe na dose de 1,3 mg/m2 administrado nos dias 1, 4, 8 e 11 foi bem tolerado. O estudo de fase 2 deste esquema foi capaz de produzir uma resposta completa ou resposta completa sem recuperação de plaquetas em 73% dos pacientes. Esses resultados são encorajadores, pois eram pacientes fortemente pré-tratados tratados com 2 ou 3 regimes anteriores. Devido a 3 mortes por toxicidade infecciosa, o estudo foi alterado para exigir profilaxia infecciosa com vancomicina, levofloxacina e voriconazol. Nenhuma outra morte foi observada em crianças após essa mudança. Outras toxicidades observadas neste estudo incluem neuropatia periférica de grau 3 em 2 pacientes.

Este é um estudo de fase II projetado para investigar a combinação de bortezomibe com o regime de reindução de mitoxantrona usado no estudo ALL R3. O estudo incluirá pacientes com recidiva de LLA de alto risco, incluindo recidiva precoce da medula óssea e segunda ou maior recidiva de qualquer tipo. Pacientes com LL recidivante também serão elegíveis. A avaliação da medula óssea será realizada após a recuperação das contagens de sangue para avaliar a taxa de CR (<5% de blastos da medula óssea) e o status de MRD em crianças seguindo este regime. O tratamento adicional com ou sem HSCT ficará a critério do médico principal.

2.1 Bortezomibe para Injeção 2.1.1 Antecedentes científicos Bortezomib para injeção é um inibidor de proteassoma de molécula pequena desenvolvido pela Millennium Pharmaceuticals, Inc., (Millennium) como um novo agente para tratar malignidades humanas. Bortezomib é atualmente aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo (MM). Também é indicado para o tratamento de pacientes com linfoma de células do manto (LCM) que receberam pelo menos 1 terapia anterior. Na União Européia (UE), o bortezomibe em combinação com melfalano e prednisona é indicado para o tratamento de pacientes com MM não tratados anteriormente que não são elegíveis para quimioterapia de alta dose com transplante de medula óssea. Bortezomib é indicado como monoterapia para o tratamento de MM progressivo em pacientes que receberam pelo menos 1 terapia anterior e que já foram submetidos ou não são adequados para transplante de medula óssea.

Ao inibir um único alvo molecular, o proteassoma, o bortezomibe afeta múltiplas vias de sinalização. O efeito antineoplásico do bortezomib provavelmente envolve vários mecanismos distintos, incluindo a inibição do crescimento celular e das vias de sobrevivência, indução de apoptose e inibição da expressão de genes que controlam a adesão celular, migração e angiogênese. Assim, os mecanismos pelos quais o bortezomibe induz sua atividade antitumoral podem variar entre os tipos de tumor, e a extensão em que cada via afetada é crítica para a inibição do crescimento tumoral também pode diferir. Bortezomib tem um novo padrão de citotoxicidade em ensaios in vitro e in vivo do National Cancer Institute (NCI).(19) Além disso, o bortezomibe tem atividade citotóxica em uma variedade de modelos de tumor de xenoenxerto, tanto como agente único quanto em combinação com quimioterapia e radiação. Notavelmente, o bortezomib induz apoptose em células que expressam bcl-2, uma característica genética que confere crescimento desregulado e resistência a quimioterápicos convencionais.

Os mecanismos de ação que levam à apoptose foram mais claramente definidos e incluem o início da resposta da proteína desdobrada e efeitos diretos/indiretos em vários alvos moleculares, incluindo proteínas de controle do ciclo celular p27 e p21, ciclinas, moléculas de transdução de sinal, fatores de transcrição c-jun e HIF1-, proteína supressora de tumor p53, fatores de angiogênese e muitos outros. Acredita-se que o bortezomibe seja eficaz no mieloma múltiplo por meio de sua inibição da ativação do fator nuclear B (NF-B), sua atenuação do crescimento celular mediado por interleucina-6 (IL-6), um efeito apoptótico direto e possivelmente antiangiogênico e outros efeitos.