Trasfusioni di granulociti dopo trapianto di sangue del cordone ombelicale

La maggior parte dei bambini affetti da leucemia acuta guariscono con la sola chemioterapia, ma alcuni bambini sono refrattari a tale terapia o presentano recidive dopo la sua somministrazione.

Ad alcuni di questi bambini recidivanti o refrattari viene somministrato l'HCT (trapianto di cellule ematopoietiche) e alcuni saranno curati con l'HCT. L'HCT agisce per curare i bambini affetti da leucemia in due modi:

• Esiste la chemioterapia somministrata prima del trapianto, per eliminare il midollo del ricevente e il sistema immunitario del ricevente. Questa chemioterapia prevede una dose più elevata rispetto a quella somministrata nei protocolli chemioterapici standard e questo aumento della dose potrebbe superare la resistenza alla chemioterapia che è inerente ai bambini con malattia recidivante o refrattaria.
• Il sistema immunitario innestato, derivato dal donatore HCT, riconosce la leucemia residua e la rifiuta. Questo è noto come trapianto contro leucemia, ed è il modo principale in cui il trapianto cura le malattie refrattarie.

La maggior parte dei bambini affetti da leucemia refrattaria e/o recidivante moriranno di leucemia. Il trapianto offre una possibilità di cura laddove le terapie convenzionali falliscono. Il trapianto funziona attraverso questo effetto trapianto contro leucemia. Ciò è correlato alla malattia del trapianto contro la malattia (GVHD) e comporta il riconoscimento da parte delle cellule T derivate dal donatore delle differenze nelle cellule leucemiche dell'ospite e, più in generale, nel ricevente.

In generale, il rischio di recidiva dopo il trapianto è:

• Ridotto laddove è presente la malattia del trapianto contro l’ospite
• Ridotto dove le cellule T vengono lasciate nell'innesto, un trapianto completo di cellule T. Spesso le cellule T vengono rimosse dall'innesto (midollo osseo, sangue o sangue cordonale) per ridurre il rischio di GVHD
• Ridotto in caso di discrepanza tra donatore e ricevente. I ricercatori e altri hanno dimostrato che è possibile eseguire un trapianto di cellule T da donatore non correlato e non corrispondente nel trapianto di cordone ombelicale.
• Il rischio di recidiva è inferiore nel trapianto di sangue cordonale rispetto ad altre fonti cellulari, e questo è particolarmente evidente laddove è presente una malattia residua e il rischio di fallimento del trattamento è massimo.
• Il rischio di GVHD cronica è ridotto dopo il trapianto di sangue cordonale, anche quando il trapianto è ricco di cellule T e vi è una discrepanza tra donatore e ricevente. L'utilizzo di trapianti di donatori non corrispondenti derivati ​​da donatori adulti in un contesto ricco di cellule T è associato a un rischio di GVHD acuta grave e GVHD cronica ed estesa che limita la qualità della vita.
• L’endpoint più significativo per i bambini sottoposti a trapianto per qualsiasi indicazione è la sopravvivenza libera da malattia e senza GVHD cronica. Nei tumori maligni ciò si ottiene meglio utilizzando il sangue cordonale in un ambiente ricco di cellule T.

Uno dei gruppi di ricercatori ha pubblicato dati provenienti da un modello di xenotrapianto che dimostrano che le cellule T del sangue cordonale sono migliori nel controllare la leucemia umana rispetto alle cellule T adulte e che le cellule T del cordone effettive che infiltrano il tumore xenotrapiantato sono Cluster of Differentiation 810 ( CD810). Tuttavia, dopo il trapianto completo di cellule T, la maggior parte delle cellule T in recupero sono Cluster di Differenziazione 4 (CD4) e non Cluster di Differenziazione (CD812). La leucemia infantile è una malattia a rapida proliferazione e l’esperienza ci dice che la ricaduta può verificarsi precocemente, entro le prime settimane e mesi. Pertanto, è necessario stabilire rapidamente un effetto trapianto contro tumore, per prevenire la recidiva della malattia e la morte per malattia.

In questa ricerca, i ricercatori cercano di replicare i risultati che sono stati descritti e pubblicati in precedenza. Qui i ricercatori hanno dimostrato la ricostituzione precoce, transitoria e massiccia delle cellule T del cluster di differenziazione (CD8) dopo il trapianto di sangue cordonale senza alcuna GVHD cronica, nonostante la cessazione anticipata della soppressione immunitaria post-trapianto.

Questa osservazione è importante poiché incorpora le componenti importanti di un trapianto contro leucemia clinicamente significativo, dal lavoro precedente:

• CD8 parziale
• Sangue cordonale
• Impostazione del rifornimento di cellule T
• Donatori non corrispondenti
• Nessuna GVHD cronica

Ciò è stato riconosciuto dai leader del settore e come parte della revisione tra pari di questo lavoro. Milano, esperto di trapianto di sangue cordonale nella leucemia refrattaria, ha scritto che "questo non è solo vantaggioso dal punto di vista economico, ma può anche comportare un cambiamento di paradigma per il trattamento dei pazienti con leucemia ad alto rischio. "

Lo studio è finanziato dai fondi locali per il trapianto di midollo osseo e dai fondi generati appositamente per questa ricerca da famiglie, comprese famiglie affette da leucemia difficile da curare, compresa la leucemia multipla recidivante e refrattaria. Le motivazioni e i riassunti dei pazienti sono stati condivisi con quelle famiglie, a sostegno dei loro sforzi di raccolta fondi. Le famiglie dei bambini affetti da tale leucemia comprendono come funziona il trapianto, il rischio che genera e le implicazioni quando anche le terapie cellulari falliscono laddove la terapia convenzionale ha già fallito. Sono tutti nella posizione migliore per comprendere questo equilibrio tra rischio della terapia e rischio di fallimento del trattamento, e quindi nella posizione migliore per comprendere la logica e la portata di questa ricerca.

È importante replicare i dati che i ricercatori hanno pubblicato. È importante che in un contesto sperimentale i ricercatori definiscano meglio la sicurezza dell’espansione delle cellule immunitarie e la natura delle cellule T che ne derivano. Si tratta di una ricerca importante, per le ragioni sopra esposte, e riconosciuta da Milano e da altri commentatori.

Esiste un gruppo di controllo per i numeri di espansione delle cellule T e per le valutazioni di sicurezza, inclusa la sindrome da rilascio di citochine e la cinetica di attecchimento. Questo non è uno studio di efficacia e la leucemia recidivante e refrattaria è rara nei bambini, quindi la randomizzazione non è appropriata. Le dosi di granulociti sono standard per i bambini e ciò che i ricercatori hanno riportato nella loro esperienza preliminare.