心肺バイパス中のブラジキニン受容体拮抗作用 (BRAC)

心肺バイパスの罹患率。 毎年、世界中で 100 万人以上の患者が心臓手術を受けています。 ほぼすべての心臓手術は、CPB によって支えられた無拍動心臓で行われます。 オフポンプ冠動脈バイパス手術の使用が増加していますが、不完全な血行再建術と静脈グラフトの開存性の低下に関する懸念により、この技術の使用は特定の患者に制限されています。 ＣＰＢは、凝固カスケード、ＫＫＳ、線維素溶解カスケードを含む様々な液性カスケードを活性化し、全身性炎症反応症候群を引き起こす。 これらのシステムの活性化は、低血圧、発熱、播種性血管内凝固、びまん性組織浮腫、または極端な場合には多臓器不全につながる可能性があります。 KKS の活性化は、CPB を受けている患者で観察される血行動態の摂動、線維素溶解、および炎症反応に寄与します。 非特異的なセリンプロテアーゼ阻害剤であるアプロチニンは、ブラジキニンの生成を減少させることによって部分的に作用し、線溶、低血圧、および CPB に関連する全身性炎症反応を減少させます。 アプロチニンは失血と輸血の必要性を減らしますが、その使用は主にコストのために再心臓手術に限定されます. アプロチニンの広範な使用を制限する可能性のあるその他の要因には、腎機能障害、アレルギー反応、および薬物の非特異性のリスクの増加が含まれます. ブラジキニンは、KKS のほとんどの効果を仲介します。 したがって、ブラジキニン受容体拮抗作用は、CPB 中の KKS 活性化の効果を調節する可能性があります。 この提案の目的は、内因性ブラジキニンがCPBに対する血行動態、線維素溶解および炎症反応に寄与し、ブラジキニン受容体拮抗作用が低血圧、炎症および輸血の必要性を軽減するという仮説を検証することです。 提案された研究は、CPBに関連する罹患率を減らすための新しい治療法につながることを約束します.

心肺バイパスは、カリクレイン キニン システム (KKS) を活性化します。 私たちを含むいくつかのグループは、ブラジキニン濃度が CPB 中に増加することを報告しています。 たとえば、Campbellらは、ブラジキニンレベルがCPBの最初の10分間で10〜20倍増加し、CPBの70分までに基礎レベルに戻り、CPB後に1.7〜5.2倍上昇したままであることを実証しました. 血漿カリクレインと組織カリクレインは、CPB の最初の 1 分間でそれぞれ 80% と 60% 減少しました。 同様に、ブラジキニンがCPB中に大幅に増加し、ACE阻害と喫煙がCPB中のキニン応答を増強することを実証しました。

心肺バイパスに対する線維素溶解反応。 CPB は、時間依存的に t-PA 抗原と活性を増加させます。 CPB 中の線維素溶解反応は不均一で、t-PA レベルは 250 倍も異なります。 CPB 中の t-PA 放出のメカニズムは多因子的である可能性が高い。 上で概説したように、CPB は t-PA 放出に対する強力な刺激であるブラジキニンを増加させることを示しました。 さらに、CPB 中に生成されるトロンビンまたは補体は、内皮からの t-PA の放出を刺激する可能性があります。 CPB 中の t-PA 濃度の変化に加えて、PAI-1 活性は、血液希釈および活性 PAI-1 を消費する t-PA 放出の上昇により低下します。 プラスミンの生成は 100 倍以上増加し、D ダイマーの生成は CPB 開始の 5 分以内に 200 倍増加します。 CPB の残りの期間、平均プラスミンおよび D ダイマー レベルはベースライン レベルの 20 倍から 30 倍のままです。 術後期間は、CPB と手術の組み合わせによって引き起こされる全身性炎症反応によって特徴づけられ、PAI-1 産生の増加をもたらす急性期反応を引き起こします。 PAI-1 レベルは、手術の約 2 時間後に上昇し始めます。 CPB が終了すると、PAI-1 レベルは上昇を続け、術後 12 ～ 36 時間でピークに達し、術後 2 日目には正常に戻ります。 したがって、CPB に対する線維素溶解反応は、t-PA、プラスミン、および D-ダイマー濃度の急速な上昇で始まる初期の線溶亢進期と、それに続く PAI-1 分泌の上昇および低下を伴う術後の線溶低下期によって特徴付けられます。 t-PA濃度で。

レニン-アンギオテンシン系 (RAS)、KKS、および線溶系の間の相互作用。 線維素溶解バランスが RAS と KKS によって規制されているという証拠があります。 ACE は戦略的に、ブラジキニンの分解と Ang I から Ang II への変換を促進することにより、線溶バランスを制御する態勢を整えています。 Ang II は PAI-1 の放出を引き起こし、線溶を阻害します。 ブラジキニンは、その B2 受容体を介して t-PA の放出を刺激します。 ACE阻害は、PAI-1抗原レベルを低下させ、内因性ブラジキニンを介した内皮t-PA放出を増加させます。 さらに、ACE阻害は、外因性ブラジキニン媒介血管拡張およびt-PA放出を増強します。 ブラジキニン誘発性血管拡張の増強、t-PA の増加、および虚血性心疾患患者の ACE 阻害で説明される PAI-1 の減少は、慢性 ACE 阻害剤療法に関連する抗虚血効果の主なメカニズムに寄与している可能性があります。 CPB を必要とする冠動脈バイパス移植 (CABG) を受けている入院患者は、ACE 阻害が PAI-1 抗原の減少と t-PA 活性の増加によって線溶活性を増加させるだけでなく、キニン応答も増強することを実証しました。 周術期の PAI-1 濃度の上昇は、急性静脈グラフト血栓症と関連しています。 したがって、ACE 阻害剤は、CABG 後の PAI-1 応答を弱めることにより、Ang II 生成への影響​​を通じて、急性移植片血栓症のリスクを軽減する可能性があります。 PAI-1 に対する ACE 阻害の有益な効果とは対照的に、CPB 中のキニン応答の増強は、結果として生じる出血および低血圧を伴う線維素溶解の増加を含む有害な効果をもたらす可能性があります。 アンギオテンシン II タイプ 1 (AT1) 受容体アンタゴニストが CPB に対する線維素溶解反応に及ぼす影響は不明です。 本態性高血圧の入院患者 AT1 受容体拮抗薬は、いくつかの研究で PAI-1 抗原を減少させますが、他の研究では減少させません。 特定の目的 1 では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤と AT1 受容体拮抗薬が、CPB に対する線維素溶解反応と炎症反応を異なる方法で調節するという仮説を検証します。

ブラジキニン受容体拮抗作用は、CPB に対する低血圧反応を低下させる可能性があります。 低全身血管抵抗 (SVR) は、一般的に CPB 中および CPB 後の早期に発生します。 通常は一過性で、治療は容易です。 時折、患者は術後の血管拡張性ショックと呼ばれる、SVR のより深刻で持続的な低下を示します。 血管拡張性ショックの危険因子には、ACE阻害薬の術前使用、左心室駆出率の低下、および心不全症候群が含まれます。 CPB 中に適切な灌流圧を維持し、バイパスから患者を分離する準備ができたときに十分な血行動態を確立するために、治療が必要になることがよくあります。 これは通常、ノルエピネフリンやフェニレフリンなどの薬物の投与による血管拡張メディエーターの影響を打ち消すことを伴います。 通常は効果的で安全ですが、これらの薬は内臓循環と腎循環を損なうような方法で血流を再分配する可能性があります。 ブラジキニンを含むいくつかのメディエーターが術後ショックの原因であると考えられています。 たとえば、CPB 中のブラジキニン濃度と平均動脈圧の間には逆相関があり、ブラジキニンが SVR の減少における重要なメディエーターであることを示唆しています。 私たちと他の人は、ブラジキニンがそのB2受容体を介して血管拡張を誘発することを示しました. 対照的に、B1受容体刺激は血管拡張を引き起こさない. 予備研究で概説したように、内因性ブラジキニンがCPB後のプロタミン関連低血圧に寄与し、プロタミンの直前に投与されたブラジキニン受容体拮抗作用がこの低血圧反応を減衰させることを実証しました. 特定の目的 2 では、ブラジキニン受容体拮抗作用が CPB 中に観察される血行動態の変化を調節するという仮説を検証します。

ブラジキニン受容体拮抗作用は、線維素溶解亢進および CPB 関連の失血を減少させる可能性があります。 CPB 中の線溶亢進を阻害すると、失血と血液製剤の必要量が減少します。 一方、CPB 後の低線維素溶解相の調節は、血栓性合併症を軽減する可能性があります。 私たちと他の人は、ブラジキニンが、NOシンターゼ非依存性およびシクロオキシゲナーゼ非依存性経路を介して、ヒト前腕血管系および冠循環からのt-PA放出を刺激することを示しました。 血管拡張と同様に、ブラジキニン刺激による t-PA 放出は B2 受容体を介して媒介されます。 いくつかのグループは、CPB 中にブラジキニン濃度が増加することを報告しています。 CPB中のブラジキニンとt-PA濃度の間の直接的な相関関係を実証し、CPB中の線溶反応の活性化においてブラジキニンが重要な役割を果たすことを示唆しています。 予備研究で概説したように、CPBの前に投与されたHOE 140（B2受容体アンタゴニスト）は、e-アミノカプロン酸と同様にD-ダイマーの増加を鈍らせることを示しました. したがって、B2受容体拮抗作用は、CPB中のブラジキニン媒介線維素溶解を減少させる可能性があります。 特定の目的 2 では、ブラジキニン受容体拮抗作用が CPB 中に観察される線維素溶解反応を調節するという仮説を検証します。

ブラジキニン受容体拮抗作用は、CPB に対する炎症反応を低下させる可能性があります。 CPB 中、体外回路の生体不適合性表面への血液の曝露、および手順に関連する組織の虚血および再灌流は、炎症のいくつかの主要な体液性経路の活性化を誘発します。 ブラジキニンは、局所血圧の変化、浮腫、痛みなど、炎症状態の特徴の多くを生み出し、血管拡張と微小血管透過性の増加をもたらします。 ブラジキニンは NF-kB を活性化し、B2 受容体を介してインターロイキン (IL)-1b および TNFa 刺激による IL-8 産生をアップレギュレートします。 さらに、ブラジキニンはさまざまな細胞からの IL-6 の放出を刺激します。 特に炎症におけるキニンの生物学的役割に関する知識の高まりは、潜在的な治療法としての強力で選択的なキニン受容体拮抗薬の開発に拍車をかけています。 たとえば、ブラジキニン拮抗薬であるデルティバント (CP-0127) は、グラム陰性敗血症患者の 28 日間のリスク調整生存率に有意な改善を示しました。 腸虚血再灌流障害の動物モデルでは、B2 受容体拮抗作用は、再灌流による血管透過性の増加、好中球動員、および B1 受容体 mRNA の発現を抑制しました。 心筋虚血再灌流傷害における B2 受容体拮抗薬の役割は、より議論の余地があります。 Kumari et al は、in vivo 虚血再灌流障害中の HOE 140 の保護効果を実証しましたが、ウサギの心臓を分離した研究では、CP-0127 は急性冠動脈虚血からの回復を損ないました。 この矛盾した結果は、使用された異なるアンタゴニスト、種の感受性の違い、または異なる実験プロトコルの結果である可能性があります。 炎症における B1 受容体拮抗薬の役割は不明です。 構成的に発現するブラジキニン B2 受容体とは対照的に、ブラジキニン B1 受容体の発現は、炎症性傷害または虚血再灌流損傷後にアップレギュレートされます。 各キニン受容体サブタイプは、炎症反応のさまざまな側面を媒介しているようです。 ただし、CPB の前に投与される B1 受容体拮抗作用は、有害な場合があります。 たとえば、Siebeckらは、B2受容体遮断がブタのエンドトキシン誘発死亡率を軽減することを実証しましたが、追加のB1受容体遮断はこれらの有益な効果を逆転させるようです. 総合すると、B2受容体拮抗作用は急性炎症反応を減少させる可能性がありますが、追加のB1受容体遮断は有害である可能性があります. これらの研究、およびアプロチニンがブラジキニン濃度の低下を通じて有益な効果の一部を発揮するという事実は、ブラジキニン B2 受容体を遮断する薬理学的戦略が、CPB に対する炎症反応の調節においてブラジキニン濃度を低下させるよりも優れている可能性があるという仮説を示唆しています。

RAS、KKS、および炎症。 RAS の活性化は、炎症誘発効果を発揮します。 たとえば、Ang II は転写因子核因子 (NF)-kB を活性化し、細胞動員と炎症性サイトカインカスケードに関与する遺伝子を制御します。 Ang II は、炎症性インターロイキン (IL)-6 の合成と分泌を誘導します。 前述のように、ブラジキニンは炎症状態の特徴の多くを生み出し、IL-1b および TNFa 刺激による IL-8 をアップレギュレートし、IL-6 の放出を刺激します。 したがって、Ang II とブラジキニンの両方が IL-6 の放出を刺激します。 ACE 阻害剤治療は、CPB に対する IL-6 応答の低下と関連しています。 無作為化された非盲検研究で、Trevelyan と同僚 20 は、-174 G/C 多型によって IL-6 の高生産者として特定された患者において、ACE 阻害が IL-6 の放出を 51% という非常に有意に減少させることを実証しました。 losartan も同様の効果を示しましたが、それほど顕著ではありませんでした。 ACE阻害薬とアンギオテンシン受容体遮断薬との間のIL-6応答のこの変動の潜在的なメカニズムは、Ang II形成とブラジキニン分解に対するそれらの異なる効果による可能性があります。 さらに、ブラジキニンによる IL-6 タンパク質と全 mRNA の増加は、選択的 B2 受容体アンタゴニストである HOE-140 によって阻害されますが、選択的 B1 受容体アンタゴニストでは阻害されません。 具体的な目的 1 では、アンギオテンシン変換酵素阻害剤とアンギオテンシン II タイプ 1 (AT1) 受容体アンタゴニストが、CPB に対する線維素溶解反応と炎症反応を異なる方法で調節するという仮説を検証します。