Antagonismo del receptor de bradicinina durante la derivación cardiopulmonar (BRAC)

Morbilidad del bypass cardiopulmonar. Cada año, más de un millón de pacientes en todo el mundo se someten a cirugía cardíaca. Casi todas las cirugías cardíacas se realizan en corazones que no laten apoyados por CEC. Aunque el uso de procedimientos de cirugía de derivación de la arteria coronaria sin circulación extracorpórea está aumentando, las preocupaciones sobre la revascularización incompleta y la reducción de la permeabilidad del injerto venoso limitan el uso de esta técnica a pacientes específicos. La CEC activa varias cascadas humorales, incluida la cascada de la coagulación, el KKS, la cascada fibrinolítica y provoca un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. La activación de estos sistemas puede provocar hipotensión, fiebre, coagulación intravascular diseminada, edema tisular difuso o, en casos extremos, insuficiencia multiorgánica. La activación del KKS contribuye a las perturbaciones hemodinámicas, la fibrinólisis y la respuesta inflamatoria observadas en pacientes sometidos a CEC. La aprotinina, un inhibidor de la serina proteasa no específico, que funciona en parte al disminuir la generación de bradicinina, disminuye la fibrinólisis, la hipotensión y la respuesta inflamatoria sistémica asociada con la CEC. La aprotinina disminuye la pérdida de sangre y los requisitos de transfusión, sin embargo, su uso se limita principalmente a la cirugía redocardiaca debido al costo. Otros factores que pueden limitar el uso generalizado de la aprotinina incluyen un mayor riesgo de disfunción renal, reacción alérgica y falta de especificidad del fármaco. La bradiquinina media la mayoría de los efectos del KKS. Por lo tanto, el antagonismo del receptor de bradicinina tiene el potencial de modular los efectos de la activación de KKS durante la CEC. El propósito de esta propuesta es probar la hipótesis de que la bradicinina endógena contribuye a la respuesta hemodinámica, fibrinolítica e inflamatoria a la CEC y que el antagonismo del receptor de bradicinina reducirá la hipotensión, la inflamación y los requerimientos de transfusión. Los estudios propuestos prometen dar lugar a nuevas terapias para reducir la morbilidad asociada con la CEC.

El bypass cardiopulmonar activa el sistema calicreína-cinina (KKS). Varios grupos, incluido el nuestro, han informado que las concentraciones de bradicinina aumentan durante la CEC. Por ejemplo, Campbell et al demostraron que los niveles de bradicinina aumentan de 10 a 20 veces durante los primeros 10 minutos de CEC, regresan a los niveles basales a los 70 minutos de CEC y permanecen elevados de 1,7 a 5,2 veces después de la CEC. La calicreína plasmática y tisular se redujeron en un 80 y un 60% respectivamente, durante el primer minuto de CEC. De manera similar, hemos demostrado que la bradiquinina aumenta significativamente durante la CEC y que la inhibición de la ECA y el tabaquismo potencian la respuesta de la cinina durante la CEC.

Respuesta fibrinolítica al bypass cardiopulmonar. CPB aumenta el antígeno t-PA y la actividad de una manera dependiente del tiempo. La respuesta fibrinolítica durante la CEC es heterogénea, con niveles de t-PA que varían hasta 250 veces. El mecanismo de liberación de t-PA durante la CEC probablemente sea multifactorial. Como se describió anteriormente, nosotros y otros hemos demostrado que CPB aumenta la bradicinina, un potente estímulo para la liberación de t-PA. Además, la trombina o el complemento generados durante la CEC pueden estimular la liberación de t-PA del endotelio. Además de los cambios en las concentraciones de t-PA durante la CEC, la actividad de PAI-1 cae debido a la hemodilución y al aumento en la liberación de t-PA que consume PAI-1 activo. La generación de plasmina aumenta más de 100 veces, mientras que la generación de dímero D aumenta 200 veces dentro de los 5 minutos posteriores al inicio de la CEC. Para el resto de la CEC, los niveles promedio de plasmina y dímero D se mantienen de 20 a 30 veces por encima de los niveles de referencia. El período postoperatorio está marcado por una respuesta inflamatoria sistémica causada por una combinación de CEC y cirugía que produce una respuesta de fase aguda que resulta en una mayor producción de PAI-1. Los niveles de PAI-1 comienzan a aumentar aproximadamente 2 horas después de la cirugía. Una vez que finaliza la CEC, los niveles de PAI-1 continúan aumentando y alcanzan su punto máximo durante las primeras 12 a 36 horas posteriores a la operación y vuelven a la normalidad en el segundo día posterior a la operación. Por lo tanto, la respuesta fibrinolítica a la CEC se caracteriza por una fase hiperfibrinolítica inicial que comienza con un rápido aumento en las concentraciones de t-PA, plasmina y dímero D, seguida de una fase hipofibrinolítica posoperatoria asociada con un aumento en la secreción de PAI-1 y una caída. en concentraciones de t-PA.

Interacción entre el sistema renina-angiotensina (RAS), el KKS y el sistema fibrinolítico. Hay evidencia de que el equilibrio fibrinolítico está regulado por el RAS y el KKS. La ACE está estratégicamente preparada para controlar el equilibrio fibrinolítico al promover la descomposición de la bradicinina y la conversión de Ang I en Ang II. Ang II provoca la liberación de PAI-1 inhibiendo así la fibrinólisis. La bradicinina estimula la liberación de t-PA a través de su receptor B2. La inhibición de la ACE disminuye los niveles de antígeno PAI-1 y aumenta la liberación endotelial de t-PA a través de la bradicinina endógena. Además, la inhibición de la ACE aumenta la vasodilatación exógena mediada por bradicinina y la liberación de t-PA. El aumento de la vasodilatación inducida por bradicinina, el aumento de t-PA y la disminución de PAI-1 descritos con la inhibición de la ECA en pacientes con cardiopatía isquémica pueden contribuir al mecanismo principal de los efectos antiisquémicos asociados con la terapia crónica con inhibidores de la ECA. Hemos demostrado que los pacientes hospitalizados que se sometieron a un injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG) que requerían CEC, no solo aumentaron la inhibición de la ECA la actividad fibrinolítica al disminuir el antígeno PAI-1 y aumentar la actividad del t-PA, sino que también mejoraron la respuesta de la cinina. El aumento de las concentraciones de PAI-1 en el período perioperatorio se asocia con trombosis aguda del injerto venoso. Por lo tanto, los inhibidores de la ECA tienen el potencial de reducir el riesgo de trombosis aguda del injerto a través de sus efectos sobre la generación de Ang II al atenuar la respuesta de PAI-1 después de la CABG. A diferencia de los efectos beneficiosos de la inhibición de la ECA sobre el PAI-1, el aumento de la respuesta de la cinina durante la CEC puede tener efectos perjudiciales, incluido el aumento de la fibrinólisis con el consiguiente sangrado e hipotensión. Se desconoce el efecto del antagonista del receptor de la angiotensina II tipo 1 (AT1) sobre la respuesta fibrinolítica a la CEC. Pacientes hospitalizados con hipertensión esencial El antagonista del receptor AT1 disminuye el antígeno PAI-1 en algunos pero no en otros estudios. En el Objetivo Específico 1 probaremos la hipótesis de que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y el antagonista del receptor AT1 modulan la respuesta fibrinolítica e inflamatoria a la CEC de manera diferente.

El antagonismo del receptor de bradicinina podría reducir la respuesta hipotensora a la CEC. La baja resistencia vascular sistémica (SVR) comúnmente ocurre durante y poco después de la CEC. Suele ser transitorio y fácil de tratar. Ocasionalmente, los pacientes tienen una caída más severa y persistente de la RVS, referida a shock vasodilatador posoperatorio. Los factores de riesgo para el shock vasodilatador incluyen el uso preoperatorio de inhibidores de la ECA, fracción de eyección del ventrículo izquierdo baja y síndrome de insuficiencia cardíaca. Con frecuencia se requiere tratamiento para mantener una presión de perfusión adecuada durante la CEC y para establecer una hemodinámica satisfactoria cuando esté listo para separar al paciente del bypass. Esto suele implicar contrarrestar el efecto de los mediadores vasodilatadores mediante la administración de fármacos como la norepinefrina o la fenilefrina. Aunque suelen ser eficaces y seguros, estos fármacos pueden redistribuir el flujo sanguíneo de tal manera que comprometan la circulación esplácnica y renal. Se cree que varios mediadores son responsables de producir el shock posoperatorio, incluida la bradicinina. Por ejemplo, existe una correlación inversa entre las concentraciones de bradiquinina y la presión arterial media durante la CEC, lo que sugiere que la bradiquinina es un mediador importante en la disminución de la RVS. Nosotros y otros hemos demostrado que la bradicinina induce la vasodilatación a través de su receptor B2. Por el contrario, la estimulación del receptor B1 no provoca vasodilatación. Como se describe en ESTUDIOS PRELIMINARES, hemos demostrado que la bradiquinina endógena contribuye a la hipotensión relacionada con la protamina después de la CEC y que el antagonismo del receptor de bradiquinina administrado justo antes de la protamina atenúa esta respuesta hipotensora. En el Objetivo Específico 2 probaremos la hipótesis de que el antagonismo del receptor de bradicinina modula los cambios hemodinámicos observados durante la CEC.

El antagonismo del receptor de bradiquinina podría reducir la hiperfibrinólisis y la pérdida de sangre asociada a la CEC. La inhibición de la hiperfibrinólisis durante la CEC reduce la pérdida de sangre y los requisitos de hemoderivados. Por otra parte, la modulación de la fase hipofibrinolítica tras la CEC tiene el potencial de reducir las complicaciones trombóticas. Nosotros y otros hemos demostrado que la bradiquinina estimula la liberación de t-PA de la vasculatura del antebrazo humano y la circulación coronaria a través de una vía independiente de NO sintasa e independiente de la ciclooxigenasa. Al igual que con la vasodilatación, la liberación de t-PA estimulada por bradicinina está mediada por el receptor B2. Varios grupos han informado que las concentraciones de bradicinina aumentan durante la CEC. Demostramos una correlación directa entre las concentraciones de bradicinina y t-PA durante la CEC, lo que sugiere que la bradicinina desempeña un papel importante en la activación de la respuesta fibrinolítica durante la CEC. Como se describe en ESTUDIOS PRELIMINARES, hemos demostrado que el HOE 140 (un antagonista del receptor B2) administrado antes de la CEC reduce el aumento del dímero D de forma similar al ácido e-aminocaproico. Por lo tanto, el antagonismo del receptor B2 tiene el potencial de reducir la fibrinólisis mediada por bradicinina durante la CEC. En el Objetivo Específico 2 probaremos la hipótesis de que el antagonismo del receptor de bradicinina modula la respuesta fibrinolítica observada durante la CEC.

El antagonismo del receptor de bradicinina podría reducir la respuesta inflamatoria a la CEC. Durante la CEC, la exposición de la sangre a superficies bioincompatibles del circuito extracorpóreo, así como la isquemia tisular y la reperfusión asociadas con el procedimiento, inducen la activación de varias vías humorales importantes de inflamación. La bradicinina produce muchas de las características del estado inflamatorio, como cambios en la presión arterial local, edema y dolor, lo que produce vasodilatación y aumento de la permeabilidad de los microvasos. La bradicinina activa NF-kB y aumenta la producción de interleucina (IL)-1b y de IL-8 estimulada por TNFa a través del receptor B2. Además, la bradiquinina estimula la liberación de IL-6 de una variedad de células. El creciente conocimiento del papel biológico de las cininas, en particular en la inflamación, ha impulsado el desarrollo de antagonistas de los receptores de cininas potentes y selectivos como posibles agentes terapéuticos. Por ejemplo, el antagonista de bradicinina, deltibant (CP-0127) mostró una mejora significativa en la supervivencia ajustada al riesgo de 28 días de pacientes con sepsis por gramnegativos. En un modelo animal de lesión por isquemia-reperfusión intestinal, el antagonismo del receptor B2 inhibió los aumentos inducidos por la reperfusión en la permeabilidad vascular, el reclutamiento de neutrófilos y la expresión del ARNm del receptor B1. El papel del antagonista del receptor B2 en la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica es más controvertido. Kumari et al demostraron un efecto protector de HOE 140 durante la lesión por reperfusión de isquemia in vivo, mientras que en estudios de corazón de conejo aislado, CP-0127 perjudicó la recuperación de la isquemia coronaria aguda. Estos resultados contradictorios pueden ser el resultado de diferentes antagonistas utilizados, diferencias en la sensibilidad de las especies o diferentes protocolos experimentales. El papel del antagonista del receptor B1 en la inflamación no está claro. En contraste con el receptor B2 de bradiquinina expresado constitutivamente, la expresión del receptor B1 de bradiquinina aumenta después de un insulto inflamatorio o una lesión por isquemia-reperfusión. Parece que cada subtipo de receptor de cinina media diferentes aspectos de la respuesta inflamatoria. Sin embargo, el antagonismo del receptor B1 administrado antes de la CEC puede ser perjudicial. Por ejemplo, Siebeck et al demostraron que el bloqueo del receptor B2 atenúa la mortalidad inducida por endotoxinas en cerdos, mientras que el bloqueo adicional del receptor B1 pareció revertir estos efectos beneficiosos. En conjunto, el antagonismo del receptor B2 puede disminuir la respuesta inflamatoria aguda, mientras que el bloqueo adicional del receptor B1 puede ser dañino. Estos estudios, y también el hecho de que la aprotinina ejerza parte de sus efectos beneficiosos a través de una reducción de las concentraciones de bradiquinina, sugieren la hipótesis de que las estrategias farmacológicas para bloquear el receptor B2 de bradiquinina pueden ser superiores a la reducción de las concentraciones de bradiquinina en la modulación de la respuesta inflamatoria a la CEC.

El RAS, KKS y la inflamación. La activación del RAS ejerce efectos proinflamatorios. Por ejemplo, Ang II activa el factor nuclear del factor de transcripción (NF)-kB, que a su vez regula los genes implicados en el reclutamiento celular y la cascada de citoquinas inflamatorias. Ang II induce la síntesis y secreción de la interleucina inflamatoria (IL)-6. Como se mencionó anteriormente, la bradicinina produce muchas de las características del estado inflamatorio y aumenta la IL-1b y la IL-8 estimulada por TNFa y estimula la liberación de IL-6. Por lo tanto, tanto Ang II como bradicinina estimulan la liberación de IL-6. El tratamiento con inhibidores de la ECA se asocia con una reducción de la respuesta de IL-6 a la CEC. En un estudio aleatorizado no ciego, Trevelyan y colaboradores20 demostraron que la inhibición de la ECA producía una disminución muy significativa del 51 % en la liberación de IL-6 en pacientes identificados como altos productores de IL-6 por el polimorfismo -174 G/C, mientras que losartan tuvo un efecto similar pero menos marcado. Los mecanismos potenciales para esta variación en la respuesta de IL-6 entre los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina pueden deberse a su efecto diferencial sobre la formación de Ang II y la degradación de bradicinina. Además, los aumentos inducidos por bradicinina en la proteína IL-6 y el ARNm total son inhibidos por el antagonista selectivo del receptor B2 HOE-140, pero no por un antagonista selectivo del receptor B1. En el Objetivo Específico 1 probaremos la hipótesis de que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y el antagonista del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1) modulan la respuesta fibrinolítica e inflamatoria a la CEC de manera diferente.