Bradykinin-Rezeptor-Antagonismus während des kardiopulmonalen Bypasses (BRAC)

Morbidität des kardiopulmonalen Bypasses. Jedes Jahr werden weltweit mehr als eine Million Patienten am Herzen operiert. Nahezu alle Herzoperationen werden an nicht schlagenden Herzen durchgeführt, die von CPB unterstützt werden. Obwohl die Verwendung von Koronararterien-Bypass-Chirurgieverfahren ohne Pumpe zunimmt, beschränken Bedenken hinsichtlich einer unvollständigen Revaskularisierung und einer verringerten Durchgängigkeit des venösen Transplantats die Verwendung dieser Technik auf bestimmte Patienten. CPB aktiviert verschiedene humorale Kaskaden, einschließlich der Gerinnungskaskade, der KKS, der fibrinolytischen Kaskade, und verursacht ein systemisches Entzündungsreaktionssyndrom. Die Aktivierung dieser Systeme kann zu Hypotonie, Fieber, disseminierter intravasaler Gerinnung, diffusem Gewebeödem oder im Extremfall zu multiplem Organversagen führen. Die Aktivierung des KKS trägt zu den hämodynamischen Störungen, der Fibrinolyse und der Entzündungsreaktion bei, die bei Patienten beobachtet werden, die sich einer CPB unterziehen. Aprotinin, ein unspezifischer Serinprotease-Inhibitor, der teilweise durch Verringerung der Bradykinin-Erzeugung wirkt, verringert Fibrinolyse, Hypotonie und die mit CPB verbundene systemische Entzündungsreaktion. Aprotinin verringert den Blutverlust und den Transfusionsbedarf, seine Verwendung ist jedoch aus Kostengründen hauptsächlich auf die erneute Herzchirurgie beschränkt. Andere Faktoren, die die weit verbreitete Anwendung von Aprotinin einschränken können, umfassen ein erhöhtes Risiko für Nierenfunktionsstörungen, allergische Reaktionen und Unspezifität des Arzneimittels. Bradykinin vermittelt die meisten Wirkungen des KKS. Somit hat der Bradykinin-Rezeptor-Antagonismus das Potenzial, die Wirkungen der KKS-Aktivierung während CPB zu modulieren. Der Zweck dieses Vorschlags besteht darin, die Hypothese zu testen, dass endogenes Bradykinin zur hämodynamischen, fibrinolytischen und entzündlichen Reaktion auf CPB beiträgt und dass der Bradykininrezeptor-Antagonismus Hypotonie, Entzündung und Transfusionsbedarf reduziert. Die vorgeschlagenen Studien versprechen, zu neuartigen Therapien zu führen, um die mit CPB verbundene Morbidität zu reduzieren.

Der kardiopulmonale Bypass aktiviert das Kallikrein-Kinin-System (KKS). Mehrere Gruppen, einschließlich unserer, haben berichtet, dass die Bradykinin-Konzentrationen während CPB ansteigen. Beispielsweise zeigten Campbell et al., dass die Bradykininspiegel während der ersten 10 Minuten der CPB um das 10- bis 20-fache ansteigen, nach 70 Minuten der CPB auf die Grundspiegel zurückkehren und nach der CPB 1,7- bis 5,2-fach erhöht bleiben. Plasma- und Gewebe-Kallikrein wurden während der ersten Minute der CPB um 80 bzw. 60 % reduziert. In ähnlicher Weise haben wir gezeigt, dass Bradykinin während CPB signifikant ansteigt und dass ACE-Hemmung und Rauchen die Kinin-Reaktion während CPB potenzieren.

Fibrinolytische Reaktion auf kardiopulmonalen Bypass. CPB erhöht das t-PA-Antigen und die Aktivität in einer zeitabhängigen Weise. Die fibrinolytische Reaktion während CPB ist heterogen, wobei die t-PA-Spiegel um das 250-fache variieren. Der Mechanismus der t-PA-Freisetzung während CPB ist wahrscheinlich multifaktoriell. Wie oben beschrieben, haben wir und andere gezeigt, dass CPB Bradykinin erhöht, ein starker Stimulus für die Freisetzung von t-PA. Zusätzlich kann während CPB erzeugtes Thrombin oder Komplement die Freisetzung von t-PA aus Endothelium stimulieren. Zusätzlich zu den Änderungen der t-PA-Konzentrationen während der CPB fällt die PAI-1-Aktivität aufgrund der Hämodilution und des Anstiegs der t-PA-Freisetzung, die aktives PAI-1 verbraucht. Die Plasmin-Erzeugung steigt über das 100-fache, während die D-Dimer-Erzeugung innerhalb von 5 Minuten nach CPB-Initiation um das 200-fache zunimmt. Für den Rest des CPB bleiben die durchschnittlichen Plasmin- und D-Dimer-Spiegel 20-fach bis 30-fach über den Ausgangswerten. Die postoperative Periode ist durch eine systemische Entzündungsreaktion gekennzeichnet, die durch eine Kombination von CPB und Operation verursacht wird, was eine Akutphasenreaktion erzeugt, die zu einer erhöhten PAI-1-Produktion führt. Die PAI-1-Spiegel beginnen etwa 2 Stunden nach der Operation anzusteigen. Sobald die CPB vorbei ist, steigen die PAI-1-Spiegel weiter an und erreichen während der ersten 12–36 Stunden nach der Operation ihren Höhepunkt und kehren am zweiten postoperativen Tag auf den Normalwert zurück. Somit ist die fibrinolytische Reaktion auf CPB durch eine anfängliche hyperfibrinolytische Phase gekennzeichnet, die mit einem schnellen Anstieg der t-PA-, Plasmin- und D-Dimer-Konzentrationen beginnt, gefolgt von einer postoperativen hypofibrinolytischen Phase, die mit einem Anstieg der PAI-1-Sekretion und einem Abfall verbunden ist in t-PA-Konzentrationen.

Interaktion zwischen dem Renin-Angiotensin-System (RAS), dem KKS und dem fibrinolytischen System. Es gibt Hinweise darauf, dass das fibrinolytische Gleichgewicht durch das RAS und das KKS reguliert wird. ACE ist strategisch gut aufgestellt, um das fibrinolytische Gleichgewicht zu kontrollieren, indem es den Abbau von Bradykinin und die Umwandlung von Ang I in Ang II fördert. Ang II bewirkt die Freisetzung von PAI-1 und hemmt so die Fibrinolyse. Bradykinin stimuliert die t-PA-Freisetzung durch seinen B2-Rezeptor. Die ACE-Hemmung senkt die PAI-1-Antigenspiegel und erhöht die endotheliale t-PA-Freisetzung durch endogenes Bradykinin. Zusätzlich verstärkt die ACE-Hemmung die exogene Bradykinin-vermittelte Vasodilatation und t-PA-Freisetzung. Die Verstärkung der Bradykinin-induzierten Vasodilatation, der Anstieg von t-PA und die Abnahme von PAI-1, die mit ACE-Hemmung bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit beschrieben wurden, können zum primären Mechanismus der antiischämischen Wirkungen beitragen, die mit einer chronischen ACE-Hemmer-Therapie verbunden sind. Wir haben gezeigt, dass stationäre Patienten, die sich einer Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) unterzogen, die CPB erforderte, die ACE-Hemmung nicht nur die fibrinolytische Aktivität durch Verringerung des PAI-1-Antigens und Erhöhung der t-PA-Aktivität erhöhte, sondern auch die Kinin-Reaktion verstärkte. Erhöhte PAI-1-Konzentrationen in der perioperativen Phase sind mit einer akuten Venentransplantationsthrombose assoziiert. Somit haben ACE-Hemmer das Potenzial, das Risiko einer akuten Transplantatthrombose durch ihre Wirkungen auf die Ang II-Erzeugung zu verringern, indem sie die PAI-1-Antwort nach CABG abschwächen. Im Gegensatz zu den vorteilhaften Wirkungen der ACE-Hemmung auf PAI-1 kann die Erhöhung der Kinin-Reaktion während CPB nachteilige Wirkungen haben, einschließlich erhöhter Fibrinolyse mit daraus resultierender Blutung und Hypotonie. Die Wirkung des Angiotensin-II-Typ-1-(AT1)-Rezeptorantagonisten auf die fibrinolytische Reaktion auf CPB ist nicht bekannt. Stationäre Patienten mit essentieller Hypertonie AT1-Rezeptor-Antagonisten verringern das PAI-1-Antigen in einigen, aber nicht in anderen Studien. In Spezifisches Ziel 1 werden wir die Hypothese testen, dass Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren und AT1-Rezeptorantagonisten die fibrinolytische und entzündliche Reaktion auf CPB unterschiedlich modulieren.

Bradykinin-Rezeptor-Antagonismus könnte die blutdrucksenkende Reaktion auf CPB reduzieren. Ein niedriger systemischer Gefäßwiderstand (SVR) tritt häufig während und früh nach CPB auf. Es ist normalerweise vorübergehend und leicht zu behandeln. Gelegentlich kommt es bei Patienten zu einem stärkeren und anhaltenden Abfall des SVR, der als postoperativer vasodilatatorischer Schock bezeichnet wird. Zu den Risikofaktoren für einen vasodilatatorischen Schock gehören die präoperative Anwendung von ACE-Hemmern, eine niedrige linksventrikuläre Ejektionsfraktion und ein Herzinsuffizienzsyndrom. Eine Behandlung ist häufig erforderlich, um während der CPB einen angemessenen Perfusionsdruck aufrechtzuerhalten und eine zufriedenstellende Hämodynamik herzustellen, wenn der Patient bereit ist, den Bypass zu trennen. Dabei wird in der Regel der Wirkung der gefäßerweiternden Mediatoren durch Gabe von Medikamenten wie Noradrenalin oder Phenylephrin entgegengewirkt. Obwohl diese Medikamente normalerweise wirksam und sicher sind, können sie den Blutfluss so umverteilen, dass die Splanchnikus- und Nierenzirkulation beeinträchtigt werden. Es wird angenommen, dass mehrere Mediatoren für die Erzeugung eines postoperativen Schocks verantwortlich sind, einschließlich Bradykinin. Beispielsweise gibt es eine inverse Korrelation zwischen Bradykinin-Konzentrationen und dem mittleren arteriellen Druck während CPB, was darauf hindeutet, dass Bradykinin ein wichtiger Mediator bei der Abnahme des SVR ist. Wir und andere haben gezeigt, dass Bradykinin durch seinen B2-Rezeptor eine Vasodilatation induziert. Im Gegensatz dazu verursacht die Stimulation des B1-Rezeptors keine Vasodilatation. Wie unter VORLÄUFIGE STUDIEN beschrieben, haben wir gezeigt, dass endogenes Bradykinin zu protaminbedingter Hypotonie nach CPB beiträgt und dass Bradykininrezeptor-Antagonismus, der kurz vor Protamin verabreicht wird, diese hypotonische Reaktion abschwächt. In Spezifisches Ziel 2 werden wir die Hypothese testen, dass Bradykinin-Rezeptor-Antagonismus die während CPB beobachteten hämodynamischen Veränderungen moduliert.

Bradykinin-Rezeptor-Antagonismus könnte Hyperfibrinolyse und CPB-assoziierten Blutverlust reduzieren. Die Hemmung der Hyperfibrinolyse während der CPB reduziert den Blutverlust und den Bedarf an Blutprodukten. Andererseits hat die Modulation der hypofibrinolytischen Phase nach CPB das Potenzial, thrombotische Komplikationen zu reduzieren. Wir und andere haben gezeigt, dass Bradykinin die t-PA-Freisetzung aus dem menschlichen Unterarmgefäßsystem und dem Koronarkreislauf durch einen NO-Synthase-unabhängigen und Cyclooxygenase-unabhängigen Weg stimuliert. Wie bei der Vasodilatation wird die Bradykinin-stimulierte t-PA-Freisetzung über den B2-Rezeptor vermittelt. Mehrere Gruppen haben berichtet, dass die Bradykinin-Konzentrationen während CPB ansteigen. Wir zeigten eine direkte Korrelation zwischen Bradykinin- und t-PA-Konzentrationen während CPB, was darauf hindeutet, dass Bradykinin eine wichtige Rolle bei der Aktivierung der fibrinolytischen Reaktion während CPB spielt. Wie unter VORLÄUFIGE STUDIEN beschrieben, haben wir gezeigt, dass HOE 140 (ein B2-Rezeptorantagonist), das vor CPB verabreicht wird, den Anstieg des D-Dimers ähnlich wie E-Aminocapronsäure abschwächt. Somit hat der B2-Rezeptor-Antagonismus das Potenzial, die Bradykinin-vermittelte Fibrinolyse während CPB zu reduzieren. In Spezifisches Ziel 2 werden wir die Hypothese testen, dass Bradykinin-Rezeptor-Antagonismus die während CPB beobachtete fibrinolytische Reaktion moduliert.

Bradykinin-Rezeptor-Antagonismus könnte die Entzündungsreaktion auf CPB reduzieren. Während der CPB induziert der Kontakt von Blut mit bioinkompatiblen Oberflächen des extrakorporalen Kreislaufs sowie die mit dem Verfahren verbundene Gewebeischämie und Reperfusion die Aktivierung mehrerer wichtiger humoraler Entzündungswege. Bradykinin erzeugt viele der Charakteristika des entzündlichen Zustands, wie Änderungen des lokalen Blutdrucks, Ödeme und Schmerzen, was zu Vasodilatation und erhöhter Durchlässigkeit der Mikrogefäße führt. Bradykinin aktiviert NF-kB und reguliert die Interleukin(IL)-1b- und TNFa-stimulierte IL-8-Produktion über den B2-Rezeptor hoch. Darüber hinaus stimuliert Bradykinin die Freisetzung von IL-6 aus einer Vielzahl von Zellen. Das wachsende Wissen über die biologische Rolle von Kininen, insbesondere bei Entzündungen, hat die Entwicklung potenter und selektiver Kininrezeptorantagonisten als potenzielle Therapeutika vorangetrieben. Beispielsweise zeigte der Bradykinin-Antagonist Deltibant (CP-0127) eine signifikante Verbesserung des risikoadjustierten 28-Tage-Überlebens von Patienten mit gramnegativer Sepsis. In einem Tiermodell einer intestinalen Ischämie-Reperfusionsverletzung hemmte der B2-Rezeptor-Antagonismus die durch Reperfusion induzierte Erhöhung der Gefäßpermeabilität, die Rekrutierung von Neutrophilen und die Expression von B1-Rezeptor-mRNA. Die Rolle des B2-Rezeptorantagonisten bei myokardialer Ischämie-Reperfusionsschädigung ist umstrittener. Kumari et al. zeigten eine Schutzwirkung von HOE 140 während einer In-vivo-Ischämie-Reperfusionsverletzung, während CP-0127 in isolierten Kaninchenherzstudien die Erholung von einer akuten Koronarischämie beeinträchtigte. Diese widersprüchlichen Ergebnisse können das Ergebnis verschiedener verwendeter Antagonisten, Unterschiede in der Speziesempfindlichkeit oder verschiedener Versuchsprotokolle sein. Die Rolle des B1-Rezeptorantagonisten bei Entzündungen ist unklar. Im Gegensatz zum konstitutiv exprimierten Bradykinin-B2-Rezeptor wird die Bradykinin-B1-Rezeptorexpression nach einem entzündlichen Insult oder einer Ischämie-Reperfusionsverletzung hochreguliert. Es scheint, dass jeder Kininrezeptor-Subtyp unterschiedliche Aspekte der Entzündungsreaktion vermittelt. Ein B1-Rezeptor-Antagonismus, der vor CPB verabreicht wird, kann jedoch schädlich sein. Zum Beispiel zeigten Siebeck et al., dass eine B2-Rezeptorblockade die Endotoxin-induzierte Sterblichkeit bei Schweinen abschwächt, während eine zusätzliche B1-Rezeptorblockade diese vorteilhaften Wirkungen umzukehren schien. Zusammengenommen kann ein B2-Rezeptorantagonismus die akute Entzündungsreaktion verringern, während eine zusätzliche B1-Rezeptorblockade schädlich sein kann. Diese Studien und auch die Tatsache, dass Aprotinin einen Teil seiner vorteilhaften Wirkungen durch eine Verringerung der Bradykininkonzentrationen ausübt, legen die Hypothese nahe, dass pharmakologische Strategien zur Blockierung des Bradykinin-B2-Rezeptors einer Verringerung der Bradykininkonzentrationen bei der Modulation der Entzündungsreaktion auf CPB überlegen sein könnten.

Das RAS, KKS und Entzündungen. Die Aktivierung des RAS übt proinflammatorische Wirkungen aus. Beispielsweise aktiviert Ang II den Transkriptionsfaktor Nuclear Factor (NF)-kB, der wiederum Gene reguliert, die an der zellulären Rekrutierung und der inflammatorischen Zytokinkaskade beteiligt sind. Ang II induziert die Synthese und Sekretion des entzündlichen Interleukins (IL)-6. Wie oben erwähnt, produziert Bradykinin viele der Charakteristika des entzündlichen Zustands und reguliert IL-1b und TNFa-stimuliertes IL-8 hoch und stimuliert die Freisetzung von IL-6. Somit stimulieren sowohl Ang II als auch Bradykinin die Freisetzung von IL-6. Die Behandlung mit ACE-Hemmern ist mit einer Verringerung der IL-6-Antwort auf CPB verbunden. In einer randomisierten, nicht verblindeten Studie zeigten Trevelyan und Kollegen20, dass die ACE-Hemmung bei Patienten, die durch den -174 G/C-Polymorphismus als starke IL-6-Produzenten identifiziert wurden, zu einer hochsignifikanten Abnahme von 51 % der Freisetzung von IL-6 führte Losartan hatte eine ähnliche, aber weniger ausgeprägte Wirkung. Mögliche Mechanismen für diese Variation in der IL-6-Reaktion zwischen ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern können auf ihrer unterschiedlichen Wirkung auf die Bildung von Ang II und den Abbau von Bradykinin beruhen. Darüber hinaus werden Bradykinin-induzierte Anstiege des IL-6-Proteins und der Gesamt-mRNA durch den selektiven B2-Rezeptor-Antagonisten HOE-140 gehemmt, jedoch nicht durch einen selektiven B1-Rezeptor-Antagonisten. In Spezifisches Ziel 1 werden wir die Hypothese testen, dass Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren und Angiotensin-II-Typ-1-(AT1)-Rezeptorantagonisten die fibrinolytische und entzündliche Reaktion auf CPB unterschiedlich modulieren.