Bradykinin-reseptorantagonisme under kardiopulmonal bypass (BRAC)

Sykelighet av kardiopulmonal bypass. Hvert år gjennomgår mer enn en million pasienter over hele verden hjerteoperasjoner. Nesten alle hjerteoperasjoner utføres på uslående hjerter støttet av CPB. Selv om bruken av off-pump koronar bypass-kirurgi prosedyrer øker, begrenser bekymringer angående ufullstendig revaskularisering og redusert venøs graftåpenhet bruken av denne teknikken til spesifikke pasienter. CPB aktiverer forskjellige humorale kaskader, inkludert koagulasjonskaskaden, KKS, den fibrinolytiske kaskaden, og forårsaker et systemisk inflammatorisk responssyndrom. Aktivering av disse systemene kan føre til hypotensjon, feber, disseminert intravaskulær koagulasjon, diffust vevsødem eller, i ekstreme tilfeller, til multippel organsvikt. Aktivering av KKS bidrar til hemodynamiske forstyrrelser, fibrinolyse og inflammatorisk respons observert hos pasienter som gjennomgår CPB. Aprotinin, en ikke-spesifikk serinproteasehemmer, som delvis virker ved å redusere bradykiningenerering, reduserer fibrinolyse, hypotensjon og den systemiske inflammatoriske responsen assosiert med CPB. Aprotinin reduserer blodtap og transfusjonsbehov, men bruken er hovedsakelig begrenset til gjentatt hjertekirurgi på grunn av kostnadene. Andre faktorer som kan begrense den utbredte bruken av aprotinin inkluderer økt risiko for nyresvikt, allergisk reaksjon og ikke-spesifisitet av legemidlet. Bradykinin formidler de fleste effektene av KKS. Dermed har bradykininreseptorantagonisme potensial til å modulere effekten av KKS-aktivering under CPB. Formålet med dette forslaget er å teste hypotesen om at endogent bradykinin bidrar til den hemodynamiske, fibrinolytiske og inflammatoriske responsen på CPB og at bradykininreseptorantagonisme vil redusere hypotensjon, betennelse og transfusjonsbehov. De foreslåtte studiene lover å føre til nye terapier for å redusere sykelighet assosiert med CPB.

Kardiopulmonal bypass aktiverer kallikrein-kinin-systemet (KKS). Flere grupper, inkludert vår, har rapportert at bradykininkonsentrasjoner øker under CPB. For eksempel demonstrerte Campbell et al at bradykininnivåer øker 10 til 20 ganger i løpet av de første 10 minuttene av CPB, returnerte til basale nivåer med 70 minutter med CPB og forble 1,7 til 5,2 ganger forhøyet etter CPB. Plasma og vevskallikrein ble redusert med henholdsvis 80 og 60 % i løpet av det første minuttet av CPB. Tilsvarende har vi vist at bradykinin øker betydelig under CPB og at ACE-hemming og røyking potenserer kininresponsen under CPB.

Fibrinolytisk respons på kardiopulmonal bypass. CPB øker t-PA antigen og aktivitet på en tidsavhengig måte. Den fibrinolytiske responsen under CPB er heterogen, med t-PA-nivåer som varierer så mye som 250 ganger. Mekanismen for t-PA-frigjøring under CPB er sannsynligvis multifaktoriell. Som skissert ovenfor, har vi og andre vist at CPB øker bradykinin, en potent stimulans til t-PA-frigjøring. I tillegg kan trombin eller komplement generert under CPB stimulere frigjøring av t-PA fra endotel. I tillegg til endringene i t-PA-konsentrasjoner under CPB, faller PAI-1-aktiviteten på grunn av hemodilusjon og økningen i t-PA-frigjøring som bruker aktiv PAI-1. Plasmingenerering øker over 100 ganger mens D-dimergenerering øker 200 ganger innen 5 minutter etter CPB-initiering. For resten av CPB forblir gjennomsnittlige plasmin- og D-dimer-nivåer 20 ganger til 30 ganger over baseline-nivåer. Den postoperative perioden er preget av en systemisk inflammatorisk respons forårsaket av en kombinasjon av CPB og kirurgi som gir en akutt-faserespons som resulterer i økt PAI-1-produksjon. PAI-1-nivåene begynner å stige ca. 2 timer etter operasjonen. Når CPB er over, fortsetter PAI-1-nivåene å stige og toppe seg i løpet av de første 12-36 timene postoperativt og går tilbake til det normale innen den andre postoperative dagen. Således er den fibrinolytiske responsen på CPB preget av en initial hyperfibrinolytisk fase som begynner med en rask økning i t-PA-, plasmin- og D-dimer-konsentrasjoner etterfulgt av en postoperativ hypofibrinolytisk fase assosiert med en økning i PAI-1-sekresjon og et fall. i t-PA-konsentrasjoner.

Interaksjon mellom renin-angiotensin-systemet (RAS), KKS og fibrinolytisk system. Det er bevis på at fibrinolytisk balanse er regulert av RAS og KKS. ACE er strategisk klar til å kontrollere fibrinolytisk balanse ved å fremme nedbrytningen av bradykinin og omdannelsen av Ang I til Ang II. Ang II forårsaker frigjøring av PAI-1 og hemmer dermed fibrinolyse. Bradykinin stimulerer frigjøring av t-PA gjennom sin B2-reseptor. ACE-hemming reduserer PAI-1-antigennivåer og øker frigjøring av endotel t-PA gjennom endogent bradykinin. I tillegg øker ACE-hemming eksogen bradykinin-mediert vasodilatasjon og t-PA-frigjøring. Økningen av bradykinin-indusert vasodilatasjon, økningen i t-PA og reduksjonen i PAI-1 beskrevet med ACE-hemming hos pasienter med iskemisk hjertesykdom kan bidra til den primære mekanismen for de anti-iskemiske effektene forbundet med behandling med kronisk ACE-hemmer. Vi har vist at inneliggende pasienter som gjennomgår koronar bypass-transplantasjon (CABG) som krever CPB, ikke bare økte ACE-hemming fibrinolytisk aktivitet ved å redusere PAI-1-antigen og øke t-PA-aktivitet, men økte også kininresponsen. Økte PAI-1-konsentrasjoner i den perioperative perioden er assosiert med akutt venetransplantattrombose. Dermed har ACE-hemmere et potensial til å redusere risikoen for akutt transplantattrombose gjennom deres effekter på Ang II-generering ved å dempe PAI-1-responsen etter CABG. I motsetning til de gunstige effektene av ACE-hemming på PAI-1, kan økningen av kininresponsen under CPB ha skadelige effekter inkludert økt fibrinolyse med påfølgende blødning og hypotensjon. Effekten av angiotensin II type 1 (AT1) reseptorantagonist på den fibrinolytiske responsen på CPB er ikke kjent. Innlagte pasienter med essensiell hypertensjon AT1-reseptorantagonist reduserer PAI-1-antigen i noen, men ikke andre, studier. I Spesifikt mål 1 vil vi teste hypotesen om at angiotensin-konverterende enzymhemmere og AT1-reseptorantagonist modulerer den fibrinolytiske og inflammatoriske responsen til CPB annerledes.

Bradykininreseptorantagonisme kan redusere den hypotensive responsen på CPB. Lav systemisk vaskulær motstand (SVR) forekommer ofte under og tidlig etter CPB. Det er vanligvis forbigående og lett å behandle. Noen ganger har pasienter et mer alvorlig og vedvarende fall i SVR, referert til postoperativt vasodilatatorisk sjokk. Risikofaktorer for vasodilatorisk sjokk inkluderer preoperativ bruk av ACE-hemmere, lav venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon og hjertesviktsyndrom. Behandling er ofte nødvendig for å opprettholde tilstrekkelig perfusjonstrykk under CPB og for å etablere tilfredsstillende hemodynamikk når den er klar til å skille pasienten fra bypass. Dette innebærer vanligvis å motvirke effekten av de vasodilatoriske mediatorene ved administrering av medikamenter som noradrenalin eller fenylefrin. Selv om de vanligvis er effektive og trygge, kan disse legemidlene omfordele blodstrømmen på en slik måte at de kompromitterer den splanchniske og renale sirkulasjonen. Flere mediatorer antas å være ansvarlige for å produsere postoperativt sjokk, inkludert bradykinin. For eksempel er det en omvendt korrelasjon mellom bradykininkonsentrasjoner og gjennomsnittlig arterielt trykk under CPB, noe som tyder på at bradykinin er en viktig mediator i reduksjonen i SVR. Vi og andre har vist at bradykinin induserer vasodilatasjon gjennom sin B2-reseptor. I kontrakt forårsaker ikke B1-reseptorstimulering vasodilatasjon. Som skissert under FORELØPIGE STUDIER, har vi vist at endogent bradykinin bidrar til protaminrelatert hypotensjon etter CPB og at bradykininreseptorantagonisme administrert rett før protamin demper denne hypotensive responsen. I Spesifikt mål 2 vil vi teste hypotesen om at bradykininreseptorantagonisme modulerer de hemodynamiske endringene observert under CPB.

Bradykininreseptorantagonisme kan redusere hyperfibrinolyse og CPB-assosiert blodtap. Hemming av hyperfibrinolyse under CPB reduserer blodtap og blodproduktbehov. På den annen side har modulering av den hypofibrinolytiske fasen etter CPB potensial til å redusere trombotiske komplikasjoner. Vi og andre har vist at bradykinin stimulerer t-PA-frigjøring fra menneskelig underarmsvaskulatur og koronarsirkulasjonen gjennom en NO-syntase-uavhengig og cyklooksygenase-uavhengig vei. Som med vasodilatasjon, formidles bradykinin-stimulert t-PA-frigjøring via B2-reseptoren. Flere grupper har rapportert at bradykininkonsentrasjoner øker under CPB. Vi demonstrerte en direkte korrelasjon mellom bradykinin- og t-PA-konsentrasjoner under CPB, noe som tyder på at bradykinin spiller en viktig rolle i å aktivere den fibrinolytiske responsen under CPB. Som skissert under FORELØPIGE STUDIER har vi vist at HOE 140 (en B2-reseptorantagonist) administrert før CPB sløver økningen i D-dimer som ligner på e-aminokapronsyre. Dermed har B2-reseptorantagonisme potensial til å redusere bradykinin-mediert fibrinolyse under CPB. I spesifikt mål 2 vil vi teste hypotesen om at bradykininreseptorantagonisme modulerer den fibrinolytiske responsen observert under CPB.

Bradykininreseptorantagonisme kan redusere den inflammatoriske responsen på CPB. Under CPB induserer eksponering av blod til bioinkompatible overflater av den ekstrakorporale kretsen, samt vevsiskemi og reperfusjon assosiert med prosedyren, aktiveringen av flere store humorale betennelsesveier. Bradykinin produserer mange av egenskapene til den inflammatoriske tilstanden, som endringer i lokalt blodtrykk, ødem og smerte, noe som resulterer i vasodilatasjon og økt mikrokarpermeabilitet. Bradykinin aktiverer NF-kB og oppregulerer interleukin(IL)-1b og TNFa-stimulert IL-8-produksjon gjennom B2-reseptoren. I tillegg stimulerer bradykinin frigjøringen av IL-6 fra en rekke celler. Den økende kunnskapen om den biologiske rollen til kininer, spesielt ved betennelse, har drevet utviklingen av potente og selektive kininreseptorantagonister som potensielle terapeutika. For eksempel viste bradykinin-antagonisten, deltibant (CP-0127) en signifikant forbedring i 28-dagers risikojustert overlevelse for pasienter med gramnegativ sepsis. I en dyremodell av intestinal iskemi-reperfusjonsskade, hemmet B2-reseptorantagonisme reperfusjonsindusert økning i vaskulær permeabilitet, nøytrofilrekruttering og ekspresjon av B1-reseptor-mRNA. Rollen til B2-reseptorantagonist i myokardiskemi-reperfusjonsskade er mer kontroversiell. Kumari et al demonstrerte en beskyttende effekt av HOE 140 under in vivo iskemi-reperfusjonsskade, mens i isolerte kaninhjertestudier svekket CP-0127 utvinning fra akutt koronariskemi. Disse motstridende resultatene kan være et resultat av forskjellige antagonister som brukes, forskjeller i artsfølsomhet eller forskjellige eksperimentelle protokoller. Rollen til B1-reseptorantagonist i betennelse er uklar. I motsetning til den konstitutivt uttrykte bradykinin B2-reseptoren, oppreguleres bradykinin B1-reseptoren etter en inflammatorisk fornærmelse eller iskemi-reperfusjonsskade. Det ser ut til at hver kininreseptorsubtype medierer forskjellige aspekter av den inflammatoriske responsen. Imidlertid kan B1-reseptorantagonisme administrert før CPB være skadelig. For eksempel demonstrerte Siebeck et al at B2-reseptorblokkering demper endotoksinindusert dødelighet hos griser, mens ytterligere B1-reseptorblokkering så ut til å reversere disse fordelaktige effektene. Til sammen kan B2-reseptorantagonisme redusere den akutte inflammatoriske responsen, mens ytterligere B1-reseptorblokkering kan være skadelig. Disse studiene, og også det faktum at aprotinin utøver en del av dets gunstige effekter gjennom en reduksjon i bradykininkonsentrasjoner, antyder hypotesen om at farmakologiske strategier for å blokkere bradykinin B2-reseptoren kan være bedre enn å redusere bradykininkonsentrasjoner ved å modulere den inflammatoriske responsen på CPB.

RAS, KKS og betennelse. Aktivering av RAS utøver proinflammatoriske effekter. For eksempel aktiverer Ang II transkripsjonsfaktoren nukleær faktor (NF)-kB, som igjen regulerer gener involvert i cellulær rekruttering og den inflammatoriske cytokinkaskaden. Ang II induserer syntesen og sekresjonen av det inflammatoriske interleukinet (IL)-6. Som nevnt ovenfor produserer bradykinin mange av egenskapene til den inflammatoriske tilstanden og oppregulerer IL-1b og TNFa-stimulert IL-8 og stimulerer frigjøringen av IL-6. Dermed stimulerer både Ang II og bradykinin frigjøringen av IL-6. ACE-hemmerbehandling er assosiert med en reduksjon i IL-6-respons på CPB. I en randomisert ikke-blind studie demonstrerte Trevelyan og kollegaer20 at ACE-hemming ga en svært signifikant reduksjon på 51 % i frigjøringen av IL-6 hos pasienter identifisert som høye produsenter av IL-6 ved -174 G/C polymorfisme, mens losartan hadde en lignende, men mindre markert effekt. Potensielle mekanismer for denne variasjonen i IL-6-respons mellom ACE-hemmere og angiotensinreseptorblokker kan skyldes deres differensielle effekt på Ang II-dannelse og bradykinin-nedbrytning. Videre hemmes bradykinin-induserte økninger i IL-6-protein og totalt mRNA av den selektive B2-reseptorantagonisten HOE-140, men ikke av en selektiv B1-reseptorantagonist. I Spesifikt mål 1 vil vi teste hypotesen om at angiotensin-konverterende enzymhemmere og angiotensin II type 1 (AT1) reseptorantagonist modulerer den fibrinolytiske og inflammatoriske responsen til CPB forskjellig.