アミトリプチリンとプラセボによる嚢胞性線維症（CF）患者の抗炎症性肺療法 (APA-IIb)
アミトリプチリンとプラセボによる CF 患者の抗炎症性肺療法 - 無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、コホート - 研究
嚢胞性線維症の患者は、慢性的な肺の破壊、頻繁で最終的には慢性的な肺炎、および平均余命の短縮に苦しんでいます。 残念ながら、嚢胞性線維症の治療法はなく、病気を予防する治療法も確立されていません。 私たちのデータは、セラミドが嚢胞性線維症を治療するための潜在的な新しい標的であることを示しています。
2 つの小規模な試験では、アミトリプチリンによる酸性スフィンゴミエリナーゼの阻害が、副作用を回避するのに十分な低用量であっても CF 患者の肺機能を改善するという考えが支持されています。
したがって、現在の提案では、研究者は、機能的な CFTR の欠如によって引き起こされる肺でのセラミド放出の阻害が、嚢胞性線維症患者の肺機能を改善するかどうかを、より多くの嚢胞性線維症患者集団でテストすることを目指しています。 肺でのセラミド放出の阻害は、ほぼ50年間抗うつ薬として使用されているアミトリプチリンによる治療によって達成されます. 完全に特異的というわけではありませんが、スフィンゴミエリンからセラミドを放出する酸性スフィンゴミエリナーゼの分解に比較的特異的であると思われます (通常、細胞の酸性スフィンゴミエリナーゼの 60 ～ 80% が分解されます)。
予備研究ですでに観察されたアミトリプチリンの有益な効果がデータによって確認された場合、現在の臨床研究は、嚢胞性線維症の臨床症状を改善し、さらに嚢胞性線維症の発症を予防または少なくとも遅らせるための新しい治療法を確立する可能性があります。
仮説
- アミトリプチリンは、呼吸器上皮細胞のセラミド濃度を低下させます（鼻粘膜をブラッシングして得られた鼻上皮細胞で測定）。
- アミトリプチリン治療は、気管支の細胞死と気道上皮への DNA の沈着を減少させ、肺からの緑膿菌の排除を可能にします (気管液中の緑膿菌数として測定)。
- アミトリプチリン治療により、白血球の機能が正常化されます（血清および気管液で測定された数）
- アミトリプチリンは、全身および局所の炎症を軽減します (血漿および気管液中のサイトカインとして測定)。
これらの効果に基づいて、アミトリプチリンは嚢胞性線維症患者の肺機能を増加させます (FEV1 で測定)。
調査の概要
詳細な説明
少なくとも西側諸国で最も一般的な常染色体劣性疾患である嚢胞性線維症 (CF) は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節分子 (CFTR) の変異によって引き起こされ、ヨーロッパで約 40,000 人の患者に影響を与えます。 すべてではないにしてもほとんどの CF 患者は、緑膿菌による慢性肺感染症を発症します (P. 緑膿菌）。 現在のところ、CF 患者が緑膿菌感染に非常に敏感である理由は不明であり、最も重要なことは、嚢胞性線維症の治療法がないことです。
私たちの研究は、嚢胞性線維症の新しい病態生理学的概念を提供しました。 研究者らは、セラミドが嚢胞性線維症の発症と緑膿菌感染に対する Cftr 欠損マウスの高い感受性に重要な役割を果たしていることを実証しました (1,2)。 生化学的手法、蛍光顕微鏡法、および質量分析法を使用して、研究者らは、感染が発生する前に、セラミドがさまざまな Cftr 欠損マウス系統の肺、特に大小の気管支の上皮細胞および肺胞マクロファージに蓄積することを発見しました。 Cftr欠損上皮細胞におけるセラミドの蓄積は、Cftr欠損細胞の分泌リソソームおよびプレリソソームにおける4.5から6.0へのpHの増加によって媒介される可能性があります。 pH の変化により、セラミドを消費する酸性セラミダーゼの活性が約 90% 低下し、セラミドを放出する酸性スフィンゴミエリナーゼの活性がわずか 35% 低下します。 酸性スフィンゴミエリナーゼの相対的な過剰活性がセラミドを生成するこれら2つの酵素の活性の不均衡は、セラミドの蓄積をもたらす可能性があります. 遺伝的または薬理学的に酸性スフィンゴミエリナーゼを部分的に阻害すると、Cftr欠損マウスの肺のセラミド濃度が正常レベル近くに戻ります。 酸性スフィンゴミエリナーゼの遺伝的阻害は、Cftr欠損マウスと酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損マウスを掛け合わせて、Cftrが欠損し、酸性スフィンゴミエリナーゼのヘテロ接合体であるマウス（Cftr-/-/Smpd1+/-マウス）を作成することによって達成されました。 これらのマウスの肺における酸性スフィンゴミエリナーゼの活性は、野生型マウスの肺よりも約50%低かった。 酸性スフィンゴミエリナーゼの薬理学的阻害は、Cftr欠損マウスを機能的な酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤アミトリプチリンで処理することによって達成されました(1,2)。 Cftr欠損マウスの気管支上皮細胞におけるセラミド濃度の増加は、これらの細胞の死、気管支へのDNAの沈着、慢性肺炎症、および緑膿菌による肺感染に対するCftr欠損マウスの高い感受性を引き起こしました。 遺伝的手段によるセラミド濃度の正規化はこれらの変化を正常化し、酸性スフィンゴミエリナーゼの薬理学的阻害はこれらの変化を防ぎました。 セラミドの蓄積は、繊毛鼻上皮細胞、マクロファージ、および CF 患者の肺移植材料でも観察されました (1-4)。 この発見は、マウス研究の結果が嚢胞性線維症のヒトにも当てはまることを示唆しています。 次に、研究者らは酸性スフィンゴミエリナーゼの機能的阻害剤のパネルを適用し、アミトリプチリン、トリミプラミン、デシプラミン、クロルプロチキセン、フルオキセチン、アムロジピン、またはセルトラリンの吸入によってCftr欠損マウスを治療しました。これらはすべて酸性スフィンゴミエリナーゼの機能的阻害剤です。 この吸入は、特に肺における酸性スフィンゴミエリナーゼの活性を低下させ、肺のセラミド濃度、炎症、および感染に対する感受性を正常化しました (2)。 C. Ward とその仲間による最近の発見により、CF 患者の肺標本にセラミドが蓄積していることが確認されました (5)。
臨床データ:
- パイロット研究 - Cftr 欠損マウスのアミトリプチリン媒介保護に基づいて、研究者は、それぞれアミトリプチリンまたはプラセボで治療された 4 人の嚢胞性線維症患者を対象とした小規模な臨床クロス オーバー研究を開始しました。 結果は、アミトリプチリンによる 2 週間の治療後、すべての嚢胞性線維症患者で肺機能 (FEV1 として決定) の臨床的に関連する増加を明らかにしました。
- 第 IIa 相 - パイロット研究の肯定的なデータにより、18 人の患者で第 IIa 相クロスオーバー研究を開始し、安全性を証明し、作用機序を生化学的に証明するために、より多くの患者集団における嚢胞性線維症に対するアミトリプチリンの有益な効果を調査することが奨励されました。およびアミトリプチリンの用量設定 (25 mg/日、50 mg/日、75 mg/日)。 アミトリプチリンは患者グループで忍容性が高く、28 日間のコースの終了時に SAE は記録されませんでした。 80 件の AE のうち、35 件が薬に関連しているか、または関連している可能性がありました。 アミトリプチリンの 2 つのよく知られた有害事象、すなわち口腔乾燥症と疲労感は、プラセボ群と 3 つのアミトリプチリン治療群の間で有意差がありましたが、ほとんどが一過性でした。 FEV1 は、プラセボ、25 mg、50 mg、または 75 mg のアミトリプチリン/日をそれぞれ投与された 13、7、8、および 8 人の利用可能な患者サイクルでプロトコルごとの分析で分析されました。 14 日間の治療後、主要評価項目である FEV1 は、アミトリプチリン 25 mg/日群でプラセボと比較して有意に改善しました (FEV1: プラセボ群と比較して +5.0%; p = 0.048)。 患者にアミトリプチリン 50 mg および 75 mg を投与した場合、肺機能の有意な変化は観察されませんでした (6)。
- 第 IIb 相 - 第 IIa 相試験の肯定的なデータを評価するために、治験責任医師は 2009 年に並行群デザインによる第 IIb 相試験を開始しました。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Giessen、ドイツ、35385
- 募集
- Lutz Naehrlich
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コンタクト：
- Lutz Naehrlich, Dr.
- 電話番号：+49 641 99 43430
- メール：Lutz.Naehrlich@paediat.med.uni-giessen.de
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主任研究者：
- Lutz Naehrlich, Dr.
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Jena、ドイツ、07740
- 募集
- Jochen Mainz
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コンタクト：
- Jochen Mainz, Dr.
- 電話番号：+49 3641 938425
- メール：jochen.mainz@med.uni-jena.de
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主任研究者：
- Jochen Mainz, Dr.
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Tuebingen、ドイツ、72076
- 募集
- Joachim Riethmueller
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コンタクト：
- Joachim Riethmueller, Dr
- 電話番号：+49 7071 2981442
- メール：joachim.riethmueller@med.uni-tuebingen.de
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主任研究者：
- Joachim Riethmueller, Dr.
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 嚢胞性線維症が確認されました
- 患者は14歳以上です
- 患者の体重が35kg以上
- FEV1が30%以上90%以下
- 患者は肺に細菌が定着している
- 急性肺疾患は存在しない
- CRP が正常の 2 倍 (2 mg/dl) 上昇していない
- 肺機能検査が可能
- 制限なしで完全な治療コースが可能です
除外基準:
- ベースラインの FEV1 がスクリーニング来院時と 10% 以上異なる
- ベースラインの CRP は、スクリーニング訪問と 50% 以上異なります
- 緑内障、発作、心不全または大うつ病が存在する
- -訪問2の前の過去4週間に静脈内抗生物質治療が必要でした
- 高用量ステロイド療法
- -過去2週間のトブラマイシンのオンオフ療法
- 別の研究への患者の関与
- 妊娠と
- 授乳中の母親
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：四重
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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ACTIVE_COMPARATOR：アミトリプチリン
したがって、18 人の CF 患者の第 IIa 相試験の治療経験後、投薬は 2 回の投与で 1 日 25 mg (2 x 12,5 mg) になります。
副作用（疲労感、粘膜の乾燥）の発生率が高いため、50mg（25mg×2）という高用量が最初に選択されませんが、2週間の治療後に適応されます.
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最初の 2 週間は 12.5 mg カプセルを 2 錠服用し、2 週間の治療後に 50 mg (25 mg を 2 回) 服用します。
他の名前：
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PLACEBO_COMPARATOR：マンナイト
プラセボは、25 mg を 1 日 2 回 (2 x 12.5 mg) 投与します。
2 週間の治療後、50 mg (2 x 25 mg) の高用量が投与されます。
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マンニット カプセルを 1 日 2 回 (2 x 12,5 mg) 服用します。
2 週間の治療後、50 mg (2 x 25 mg) の高用量が投与されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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Verum およびプラセボ下での肺機能パラメーター FEV1 (絶対値およびベースラインに対する相対値) の改善
時間枠：4週間で
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主な目的は、verum とプラセボの下でのベースラインに対する 1 秒間の強制呼気量 (FEV1) の肺機能パラメーターの変化です。
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4週間で
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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肺機能測定値の増加
時間枠：2週間と4週間で
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2週間および4週間で肺機能（FVC、FEV1、MEF 25、LCI、CO-Diffusion）が（絶対的およびベースラインに対して）増加
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2週間と4週間で
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上皮細胞のセラミド濃度
時間枠：4週間で
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喀痰中の上皮細胞のセラミド濃度低下
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4週間で
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炎症状態
時間枠：4週間で
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IL-8 (通性的に IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα) の減少、および気管粘液中の抗炎症性 IL-10 の増加
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4週間で
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細菌学的および細胞の状態
時間枠：4週間で
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DNA含有量と顆粒球濃度の低下、および慢性的な細菌のコロニー形成の減少 (P.
aerug.、S. aureus など) 気管粘液中。
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4週間で
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副作用
時間枠：4週間で
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上気道および下気道感染症の数 肺の増悪)
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4週間で
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Joachim Riethmueller, Dr、University Children´s Hospital Tubeingen, Germany
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (予期された)
研究の完了 (予期された)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- APA-IIb
- 2008-002673-13 (EUDRACT_NUMBER)
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