Amitriptyline과 위약을 사용한 낭포성 섬유증(CF) 환자의 항염증 폐 요법 (APA-IIb)
아미트립틸린과 위약을 사용한 CF 환자의 항염증 폐 요법 - 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관, 코호트 - 연구
낭포성 섬유증 환자는 폐의 만성 파괴, 빈번하고 최종적으로는 만성 폐렴 및 기대 수명 감소로 고통받습니다. 불행하게도 낭포성 섬유증에 대한 치료법은 없으며 질병을 예방하는 치료법도 확립되어 있지 않습니다. 우리의 데이터는 세라마이드를 낭포성 섬유증을 치료하기 위한 잠재적인 새로운 표적으로 식별합니다.
2건의 소규모 시험은 아미트립틸린에 의한 산성 스핑고미엘리나제 억제가 부작용을 피할 수 있을 만큼 충분히 낮은 용량에서도 CF 환자의 폐 기능을 개선한다는 개념을 뒷받침합니다.
따라서 현재 제안에서 연구자들은 기능성 CFTR의 부족으로 인한 폐의 세라마이드 방출 억제가 낭포성 섬유증 환자의 폐 기능을 개선하는지 여부를 더 큰 낭포성 섬유증 환자 집단에서 테스트하는 것을 목표로 합니다. 폐에서 세라마이드 방출 억제는 거의 50년 동안 항우울제로 사용된 아미트립틸린으로 치료함으로써 달성될 것입니다. 절대적으로 특이적이지는 않지만 스핑고미엘린에서 세라마이드를 방출하는 산성 스핑고미엘리나제(보통 세포성 산성 스핑고미엘리나제의 60-80%가 분해됨)의 분해에 상대적으로 특이적인 것으로 보입니다.
데이터가 예비 연구에서 이미 관찰된 아미트립틸린의 유익한 효과를 확인한다면, 현재 임상 연구는 낭포성 섬유증의 임상 증상을 개선하고, 더 나아가 낭포성 섬유증의 발병을 예방하거나 적어도 지연시키는 새로운 치료법을 확립할 수 있습니다.
가설
- 아미트립틸린은 호흡기 상피 세포의 세라마이드 농도를 감소시킵니다(코 점막을 솔질하여 얻은 비강 상피 세포에서 측정됨).
- 아미트리프틸린 치료는 기관지에서 세포 사멸 및 호흡 상피에 DNA 침착을 감소시켜 폐에서 P. aeruginosa 제거를 허용합니다(기관액에서 P. aeruginosa 계수로 측정됨).
- 아미트립틸린 치료로 백혈구 기능 정상화(혈청 및 기관액에서 결정된 수)
- Amitriptyline은 전신 및 국소 염증을 감소시킵니다(혈장 및 기관액에서 사이토카인으로 측정됨).
이러한 효과를 기반으로 amitriptyline은 낭포성 섬유증 환자의 폐 기능을 증가시킵니다(FEV1로 측정).
연구 개요
상세 설명
적어도 서구 국가에서 가장 흔한 상염색체 열성 장애인 낭포성 섬유증(CF)은 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절 분자(CFTR)의 돌연변이로 인해 발생하며 유럽에서 약 40,000명의 환자에게 영향을 미칩니다. 전부는 아니지만 대부분의 CF 환자는 Pseudomonas aeruginosa(P. 녹농균). 현재 CF 환자가 P. aeruginosa 감염에 매우 민감한 이유는 알려져 있지 않으며 가장 중요한 것은 낭포성 섬유증에 대한 치유 치료법이 없다는 것입니다.
우리의 연구는 낭포성 섬유증에 대한 새로운 병태생리학적 개념을 제공했습니다. 연구자들은 세라마이드가 낭포성 섬유증의 발달과 P. aeruginosa 감염에 대한 Cftr 결핍 마우스의 높은 민감성에 중요한 역할을 한다는 것을 입증했습니다(1,2). 생화학적 기술, 형광현미경, 질량분석법을 사용하여 연구원들은 감염이 발생하기 전에 다양한 Cftr 결핍 마우스 계통의 폐, 특히 크고 작은 기관지의 상피 세포와 폐포 대식세포에 세라마이드가 축적된다는 사실을 발견했습니다. Cftr 결핍 상피 세포에서 세라마이드의 축적은 Cftr 결핍 세포의 분비성 용해소체 및 전-리소좀에서 pH가 4.5에서 6.0으로 증가함에 의해 매개될 수 있습니다. pH의 변화는 세라마이드를 소비하는 산성 세라미다제의 활성을 약 90% 감소시키고, 세라마이드를 방출하는 산성 스핑고미엘리나제의 활성을 단지 35%만 감소시킵니다. 산성 스핑고미엘리나제의 상대적인 과잉 활성이 세라마이드를 생성하는 이 두 효소의 활성 불균형으로 인해 세라마이드가 축적될 수 있습니다. 유전적으로 또는 약리학적으로 acid sphingomyelinase의 부분적 억제는 Cftr 결핍 마우스의 폐에서 세라마이드 농도를 거의 정상 수준으로 되돌립니다. 산 스핑고미엘리나제의 유전적 억제는 Cftr 결핍 마우스와 산 스핑고미엘리나아제 결핍 마우스를 교배하여 Cftr이 결핍되고 산 스핑고미엘라아제에 대해 이형접합성인 마우스(Cftr-/-/Smpd1+/- 마우스)를 생성함으로써 달성되었습니다. 이 마우스의 폐에서 산성 스핑고미엘리나제의 활성은 야생형 마우스의 폐에서보다 약 50% 낮았습니다. Acid sphingomyelinase의 약리학적 억제는 Cftr 결핍 마우스를 기능성 acid sphingomyelinase 억제제 amitriptyline으로 치료하여 달성되었습니다(1,2). Cftr 결핍 마우스의 기관지 상피 세포에서 세라마이드의 농도 증가는 이들 세포의 사멸, 기관지 내 DNA 침착, 만성 폐 염증 및 P. aeruginosa에 의한 폐 감염에 대한 Cftr 결핍 마우스의 높은 감수성을 유발했습니다. 유전적 수단에 의한 세라마이드 농도의 정상화는 이러한 변화를 정상화시켰고, 산성 스핑고미엘리나제의 약리학적 억제는 이러한 변화를 방지했습니다. CF 환자의 섬모 비강 상피 세포, 대식세포 및 폐 이식 물질에서도 세라마이드 축적이 관찰되었습니다(1-4). 이 발견은 쥐 연구의 결과가 낭포성 섬유증이 있는 사람에게도 적용된다는 것을 시사합니다. 다음으로 연구자들은 산성 스핑고미엘리나제의 기능적 억제제 패널을 적용하고 Cftr 결핍 마우스를 아미트립틸린, 트리미프라민, 데시프라민, 클로르프로티센, 플루옥세틴, 암로디핀 또는 세르트랄린(모두 산성 스핑고미엘리나제의 기능적 억제제임)을 흡입하여 치료했습니다. 이 흡입은 특히 폐에서 산성 스핑고미엘리나제의 활성을 감소시켰고 폐 세라마이드 농도, 염증 및 감염에 대한 감수성을 정상화했습니다(2). C. Ward와 동료들의 최근 발견은 CF 환자의 폐 표본에서 세라마이드의 축적을 확인했습니다(5).
임상 데이터:
- 파일럿 연구 - Cftr 결핍 마우스의 아미트립틸린 매개 보호를 기반으로 조사자들은 각각 아미트립틸린 또는 위약으로 치료받은 4명의 낭포성 섬유증 환자를 대상으로 소규모 임상 교차 연구를 시작했습니다. 그 결과 2주 동안 아미트립틸린으로 치료한 후 모든 낭포성 섬유증 환자에서 폐 기능(FEV1로 결정됨)의 임상 관련 증가가 나타났습니다.
- 2a상 - 파일럿 연구의 긍정적인 데이터는 18명의 환자를 대상으로 2a상 교차 연구를 시작하고 더 많은 환자 집단에서 낭포성 섬유증에 대한 아미트립틸린의 유익한 효과를 조사하여 안전성을 입증하고 생화학적으로 작용 메커니즘을 입증하도록 했습니다. 및 아미트립틸린(25mg/일, 50mg/일, 75mg/일)의 용량 찾기를 위해. 아미트립틸린은 환자군에서 내약성이 양호했으며 28일 과정 종료 시 SAE가 기록되지 않았습니다. 80개의 AE 중 35개가 약물과 관련되었거나 관련 가능성이 있었습니다. 아미트립틸린의 두 가지 잘 알려진 AE, 즉 구강건조증 및 피로감은 위약군과 세 가지 아미트립틸린 치료군 간에 유의미한 차이가 있었지만 대부분 일시적이었습니다. FEV1은 위약, 25mg, 50mg 또는 75mg 아미트립틸린/일을 투여받은 13, 7, 8 및 8개의 이용 가능한 환자 주기에서 프로토콜별 분석에서 분석되었습니다. 치료 14일 후 1차 평가변수 FEV1은 위약에 비해 25mg/d 아미트립틸린 그룹에서 유의미하게 개선되었습니다(FEV1: 위약 그룹에 비해 +5.0%; p = 0.048). 환자에게 amitriptyline 50mg과 75mg을 투여했을 때 폐 기능의 유의미한 변화는 관찰되지 않았습니다(6).
- 2b상 - 2a상 임상시험의 긍정적인 데이터를 평가하기 위해 연구자들은 2009년에 병렬 그룹 설계로 2상상 연구를 시작했습니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
-
-
-
Giessen, 독일, 35385
- 모병
- Lutz Naehrlich
-
연락하다:
- Lutz Naehrlich, Dr.
- 전화번호: +49 641 99 43430
- 이메일: Lutz.Naehrlich@paediat.med.uni-giessen.de
-
수석 연구원:
- Lutz Naehrlich, Dr.
-
Jena, 독일, 07740
- 모병
- Jochen Mainz
-
연락하다:
- Jochen Mainz, Dr.
- 전화번호: +49 3641 938425
- 이메일: jochen.mainz@med.uni-jena.de
-
수석 연구원:
- Jochen Mainz, Dr.
-
Tuebingen, 독일, 72076
- 모병
- Joachim Riethmueller
-
연락하다:
- Joachim Riethmueller, Dr
- 전화번호: +49 7071 2981442
- 이메일: joachim.riethmueller@med.uni-tuebingen.de
-
수석 연구원:
- Joachim Riethmueller, Dr.
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 낭포성 섬유증이 확인되었습니다
- 환자가 14세 이상
- 환자의 체중이 35kg 이상인 경우
- FEV1은 30%보다 크고 90%보다 작습니다.
- 환자는 폐에 세균이 집락화되어 있습니다.
- 급성 폐질환은 없다.
- CRP는 정상의 2배(2mg/dl) 상승하지 않습니다.
- 폐기능 검사 가능
- 제한없이 전체 치료 과정이 가능합니다.
제외 기준:
- 기준선의 FEV1은 스크리닝 방문과 10% 이상 차이가 납니다.
- 기준선의 CRP가 스크리닝 방문과 50% 이상 다름
- 녹내장, 발작, 심부전 또는 주요 우울증이 있습니다.
- 방문 2 전 마지막 4주 동안 정맥 항생제 치료가 필요했습니다.
- 고용량 스테로이드 요법
- 지난 2주 동안 토브라마이신의 온-오프 요법
- 다른 연구에 환자의 참여
- 임신과
- 수유모
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 평행한
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: 아미트립틸린
18명의 CF 환자의 치료 경험(IIa상 연구) 후 약물은 2회 용량(2 x 12,5 mg)으로 매일 25 mg이 될 것입니다.
더 높은 비율의 부작용(피곤함, 건조한 점막) 때문에 고용량 50mg(2 x 25mg)을 먼저 선택하지 않고 2주 치료 후에 적응할 것입니다.
|
처음 2주 동안 경구 사용을 위한 2 x 12,5 mg 캡슐, 치료 2주 후 더 높은 용량인 50 mg(2 x 25 mg)이 조정됩니다.
다른 이름들:
|
|
플라시보_COMPARATOR: 마나이트
위약은 매일 25mg씩 두 번(2 x 12.5mg) 투여됩니다.
치료 2주 후 고용량 50mg(2 x 25mg)을 투여합니다.
|
Mannit 캡슐을 매일 2회 복용(2 x 12,5 mg).
치료 2주 후 고용량 50mg(2 x 25mg)을 투여합니다.
다른 이름들:
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
정상 및 위약 하에서 폐 기능 매개변수 FEV1(기준선에 대한 절대 및 상대)의 개선
기간: 4주 후
|
1차 목표는 위약 및 위약 하에서 기준선에 비해 폐 기능 매개변수 1초간 강제 호기량(FEV1)의 변화입니다.
|
4주 후
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
폐 기능 측정 증가
기간: 2주와 4주 후
|
2주 및 4주 후 폐 기능(FVC, FEV1, MEF 25, LCI, CO-Diffusion)의 증가(기준선 대비 절대적 및 상대적)
|
2주와 4주 후
|
|
상피 세포의 세라마이드 농도
기간: 4주 후
|
가래에서 검출된 상피세포의 세라마이드 농도 감소
|
4주 후
|
|
염증 상태
기간: 4주 후
|
IL-8(조건적으로 IL-1ß, IL-6, IL-8, TNFα) 감소 및 기관 점액 내 항염증성 IL-10 증가
|
4주 후
|
|
세균학 및 세포 상태
기간: 4주 후
|
DNA 함량 및 과립구 농도의 감소 및 만성 세균 집락의 감소(P.
aerug., S. aureus 등) 기관 점액.
|
4주 후
|
|
부작용
기간: 4주 후
|
상부 및 하부 호흡기 감염의 수 폐 악화)
|
4주 후
|
공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Joachim Riethmueller, Dr, University Children´s Hospital Tubeingen, Germany
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- APA-IIb
- 2008-002673-13 (EUDRACT_NUMBER)
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .
아미트립틸린에 대한 임상 시험
-
Cairo University모병만성 통증 | 건설자 Spinae 평면 블록 | 대상포진 후 신경통 | 초음파 안내 | 베타메타손이집트
-
University Medical Center Goettingen완전한