阿米替林和安慰剂对囊性纤维化 (CF) 患者的抗炎肺治疗 (APA-IIb)
阿米替林和安慰剂对 CF 患者的抗炎肺部治疗 - 一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、队列 - 研究
囊性纤维化患者遭受肺部慢性破坏、频繁并最终导致慢性肺炎和预期寿命缩短。 不幸的是，囊性纤维化没有治愈方法，也没有建立预防该疾病的治疗方法。 我们的数据将神经酰胺确定为治疗囊性纤维化的潜在新靶点。
两项较小的试验支持这样的观点，即阿米替林抑制酸性鞘磷脂酶可改善 CF 患者的肺功能，即使剂量低到足以避免不良反应。
因此，在目前的提案中，研究人员的目标是在更大的囊性纤维化患者群体中测试，由于缺乏功能性 CFTR 而导致的肺部神经酰胺释放抑制是否会改善囊性纤维化患者的肺功能。 抑制肺部神经酰胺释放将通过阿米替林治疗来实现，阿米替林被用作抗抑郁药近 50 年。 虽然不是绝对特异，但对酸性鞘磷脂酶的降解似乎是相对特异的（通常60-80%的细胞酸性鞘磷脂酶被降解），从鞘磷脂中释放出神经酰胺。
如果数据证实在我们的初步研究中已经观察到阿米替林的有益作用，那么本临床研究可能会建立一种新的治疗方法来改善囊性纤维化的临床症状，此外，还可以预防或至少延缓囊性纤维化的发作。
假设
- 阿米替林降低呼吸道上皮细胞中的神经酰胺浓度（在通过刷洗鼻粘膜获得的鼻上皮细胞中测量）。
- 阿米替林治疗减少了支气管中的细胞死亡和 DNA 在呼吸道上皮细胞上的沉积，这允许从肺中消除铜绿假单胞菌（以气管液中的铜绿假单胞菌计数来衡量）。
- 阿米替林治疗导致白细胞功能正常化（在血清和气管液中确定数量）
- 阿米替林减少全身和局部炎症（以血浆和气管液中的细胞因子测量）。
基于这些作用，阿米替林增加了囊性纤维化患者的肺功能（通过 FEV1 测量）。
研究概览
详细说明
囊性纤维化 (CF) 是最常见的常染色体隐性遗传病，至少在西方国家是这样，它是由囊性纤维化跨膜电导调节分子 (CFTR) 的突变引起的，在欧洲影响了大约 40 000 名患者。 大多数（如果不是全部的话）CF 患者会发展为铜绿假单胞菌（P. 铜绿假单胞菌）。 目前，尚不清楚为什么 CF 患者对铜绿假单胞菌感染高度敏感，最重要的是，囊性纤维化尚无治愈方法。
我们的研究为囊性纤维化提供了一个新的病理生理学概念。 研究人员证明，神经酰胺在囊性纤维化的发展和 Cftr 缺陷小鼠对铜绿假单胞菌感染的高敏感性中起着至关重要的作用 (1,2)。 研究人员使用生化技术、荧光显微镜和质谱法发现，在任何感染发生之前，神经酰胺会在各种 Cftr 缺陷小鼠品系的肺部积聚，特别是在大支气管和小支气管的上皮细胞以及肺泡巨噬细胞中。 神经酰胺在 Cftr 缺陷型上皮细胞中的积累可能是由 Cftr 缺陷型细胞的分泌性溶酶体和前溶酶体中 pH 从 4.5 增加到 6.0 介导的。 pH 值的变化导致消耗神经酰胺的酸性神经酰胺酶的活性降低约 90%，而释放神经酰胺的酸性神经鞘磷脂酶的活性仅降低 35%。 这两种酶的活性失衡，酸性鞘磷脂酶的相对过度活性由此产生神经酰胺，然后可能导致神经酰胺的积累。 部分抑制酸性鞘磷脂酶，无论是基因上还是药理学上，都能使 Cftr 缺陷小鼠肺部的神经酰胺浓度恢复到接近正常水平。 通过将 Cftr 缺陷小鼠与酸性鞘磷脂酶缺陷小鼠杂交以产生 Cftr 缺陷小鼠和酸性鞘磷脂酶杂合子（Cftr-/-/Smpd1+/- 小鼠），实现了对酸性鞘磷脂酶的遗传抑制。 这些小鼠肺中酸性鞘磷脂酶的活性比野生型小鼠肺中的活性低约 50%。 通过使用功能性酸性鞘磷脂酶抑制剂阿米替林处理 Cftr 缺陷小鼠，可实现酸性鞘磷脂酶的药理学抑制 (1,2)。 Cftr 缺陷小鼠支气管上皮细胞中神经酰胺浓度的增加引发了这些细胞的死亡、DNA 在支气管中的沉积、慢性肺部炎症以及 Cftr 缺陷小鼠对铜绿假单胞菌肺部感染的高度易感性。 通过遗传手段使神经酰胺浓度正常化可使这些变化正常化，而酸性鞘磷脂酶的药理学抑制可防止这些变化。 在 CF 患者的纤毛鼻上皮细胞、巨噬细胞和肺移植材料中也观察到神经酰胺积聚 (1-4)。 这一发现表明，我们的小鼠研究结果也适用于患有囊性纤维化的人类。 接下来，研究人员应用一组酸性鞘磷脂酶功能性抑制剂，并通过吸入阿米替林、曲米帕明、地昔帕明、氯丙噻吨、氟西汀、氨氯地平或舍曲林来治疗 Cftr 缺陷小鼠，所有这些都是酸性鞘磷脂酶的功能性抑制剂。 这种吸入降低了肺部酸性鞘磷脂酶的活性，并使肺部神经酰胺浓度、炎症和感染易感性正常化 (2)。 C. Ward 及其同事最近的发现证实了神经酰胺在 CF 患者肺标本中的积累 (5)。
临床资料：
- 试点研究——基于阿米替林介导的对 Cftr 缺陷小鼠的保护作用，研究人员对 4 名分别接受阿米替林或安慰剂治疗的囊性纤维化患者发起了一项小型临床交叉研究。 结果显示，在用阿米替林治疗 2 周后，所有囊性纤维化患者的肺功能（确定为 FEV1）均出现临床相关增加。
- IIa 期 - 试点研究的积极数据鼓励我们在 18 名患者中启动 IIa 期交叉研究，并研究阿米替林对更大患者群体的囊性纤维化的有益作用，以证明安全性，生化证明作用机制，以及阿米替林的剂量发现（25 毫克/天、50 毫克/天、75 毫克/天）。 阿米替林在患者组中耐受性良好，并且在 28 天疗程结束时未记录到 SAE。 在 80 个 AE 中，35 个与药物相关或可能相关。 阿米替林的两个众所周知的 AE，即口干和疲倦，在安慰剂组和三个阿米替林治疗组之间有显着差异，但大多是短暂的。 FEV1 在 13、7、8 和 8 个可用患者周期的每个方案分析中进行了分析，这些患者分别接受了安慰剂、25 mg、50 mg 或 75 mg 阿米替林/天。 治疗 14 天后，25 mg/d 阿米替林组的主要终点 FEV1 相对于安慰剂组有显着改善（FEV1：与安慰剂组相比 +5.0%；p = 0.048）。 当患者服用 50 mg 和 75 mg 阿米替林时，未观察到肺功能有明显变化 (6)。
- IIb 期——为了评估 IIa 期试验的阳性数据，研究人员于 2009 年启动了一项采用平行组设计的 IIb 期研究。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Giessen、德国、35385
- 招聘中
- Lutz Naehrlich
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接触：
- Lutz Naehrlich, Dr.
- 电话号码：+49 641 99 43430
- 邮箱：Lutz.Naehrlich@paediat.med.uni-giessen.de
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首席研究员：
- Lutz Naehrlich, Dr.
-
Jena、德国、07740
- 招聘中
- Jochen Mainz
-
接触：
- Jochen Mainz, Dr.
- 电话号码：+49 3641 938425
- 邮箱：jochen.mainz@med.uni-jena.de
-
首席研究员：
- Jochen Mainz, Dr.
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Tuebingen、德国、72076
- 招聘中
- Joachim Riethmueller
-
接触：
- Joachim Riethmueller, Dr
- 电话号码：+49 7071 2981442
- 邮箱：joachim.riethmueller@med.uni-tuebingen.de
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首席研究员：
- Joachim Riethmueller, Dr.
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 囊性纤维化得到验证
- 患者年龄超过 14 岁
- 患者体重超过35公斤
- FEV1高于30%低于90%
- 患者肺部有细菌定植
- 没有急性肺部疾病
- CRP 没有升高到正常值的两倍 (2 mg/dl)
- 肺功能测试是可能的
- 可以不受任何限制地进行完整的治疗
排除标准：
- 基线 FEV1 与筛选访问的差异超过 10%
- 基线 CRP 与筛选访问的差异超过 50%
- 存在青光眼、癫痫发作、心功能不全或严重抑郁症
- 在第 2 次就诊前的最后 4 周内需要静脉内抗生素治疗
- 大剂量类固醇治疗
- 最近 2 周内妥布霉素的停药治疗
- 患者参与另一项研究
- 怀孕和
- 哺乳妈妈
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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ACTIVE_COMPARATOR：阿米替林
在 18 名 CF 患者 IIa 期研究的治疗经验之后，药物将因此每天 25 毫克，分两次服用（2 x 12.5 毫克）。
由于较高的副作用发生率（疲倦、粘膜干燥），未首先选择较高剂量的 50 毫克（2 x 25 毫克），但会在治疗 2 周后进行调整。
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前两周口服 2 x 12.5 毫克胶囊，治疗 2 周后将调整 50 毫克（2 x 25 毫克）的较高剂量。
其他名称：
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PLACEBO_COMPARATOR：甘露醇
安慰剂每天 25 毫克，分两次服用（2 x 12.5 毫克）。
治疗 2 周后，将给予更高剂量的 50 毫克（2 x 25 毫克）
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甘露糖胶囊每天分两次服用（2 x 12.5 毫克）。
治疗 2 周后，将给予更高剂量的 50 毫克（2 x 25 毫克）
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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在 verum 和安慰剂下肺功能参数 FEV1（绝对和相对于基线）的改善
大体时间：4周内
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主要目的是在 verum 和安慰剂下相对于基线的肺功能参数 1 秒用力呼气容积 (FEV1) 的变化
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4周内
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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肺功能测量值增加
大体时间：在 2 和 4 周内
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2 周和 4 周内肺功能（FVC、FEV1、MEF 25、LCI、CO-扩散）增加（绝对和相对于基线）
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在 2 和 4 周内
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上皮细胞中的神经酰胺浓度
大体时间：4周内
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痰液中检测到的上皮细胞神经酰胺浓度降低
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4周内
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炎症状态
大体时间：4周内
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减少 IL-8（兼性 IL-1ß、IL-6、IL-8、TNFα）以及气管粘液中抗炎 IL-10 的增加
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4周内
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细菌学和细胞状态
大体时间：4周内
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降低 DNA 含量和粒细胞浓度，减少慢性细菌定植（P.
aerug., S. aureus, etc.) 在气管粘液中。
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4周内
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副作用
大体时间：4周内
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上呼吸道和下呼吸道感染肺部恶化的次数）
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4周内
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Joachim Riethmueller, Dr、University Children´s Hospital Tubeingen, Germany
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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