気管支肺胞洗浄研究のための使い捨て気管支鏡の使用の検証 (BALval)

研究用気管支鏡検査は従来、従来の柔軟な光ファイバー気管支鏡を使用して行われてきました。 研究目的で健康なボランティアから気管支肺胞洗浄液（BAL）を採取する技術は、1999年以来私たちのグループによって開発されており、英国とマラウイで健康なボランティアを含む1,000人以上の被験者に対して実施されてきました。

手動の手持ち式吸引を使用する BAL による光ファイバー気管支鏡検査により、粘膜表面から非付着細胞と肺内層液を除去できます。 研究環境では、BAL を使用すると、肺内の先天性 (肺マクロファージ)、細胞性 (B 細胞および T 細胞)、および体液性 (免疫グロブリン) 応答のサンプリングが可能になります。 さらなる用途には、タンパク質および薬物レベルの決定が含まれ、後者は初期段階の「肺組織活性」薬物開発における重要なパラメータである。

BAL 技術では、点滴された液体を手動で優しく吸引します。これは、BAL 液内の細胞の構造と機能を維持するために、戻される BAL の体積を最大化し、繊毛上皮に与えるせん断力を最小限に抑えるように設計されています。 この技術は、生体外培養における細胞の増殖を促進するために生存能力を維持することも目的としています。 したがって、研究手法では、細胞の損傷を軽減するために、より大量の加温生理食塩水点滴液 (通常は 200 ml 程度) を使用し、手動吸引を採用しています。

王立リバプール病院 (RLBUHT) では、120 人以上の健康なボランティア BAL が実施されています。 利用可能なデータは、200 ml の点滴液から次の体積収量が得られることを示唆しています: 平均 100 ～ 120 ml、中央値 120 ～ 125 ml、BAL の約 19% が 100 ml 未満の収量を返します。 好ましい BAL 体積収量は 100 ml 以上で、150 ml 以上の収量が優れていると考えられます。 170 mlを超える収量は記録されていません。 セル収量と体積収量の間には線形関係はありません。 私たちの経験では、収量が 100 ml 未満の場合、咳、胸痛、発熱などの副作用が発生する可能性が高くなります。 収量が 100 ml 未満の被験者は、残っている点滴液の体位排出を助けるために、左側臥位で回復することが推奨されます。 重篤な有害事象（SAE）は報告されていません。そして注目すべきは、肺炎の疑いで処置後に入院したり、抗生物質を必要としたりしたことがないことである。

使い捨ての柔軟な挿管気管支鏡は、英国 (UK) 国民保健サービス (NHS) トラスト全体で使用されています。 これらは主に、緊急および待機的気道挿管の両方の集中治療および麻酔（劇場）環境で使用されます。 滅菌済みの使い捨てシース内視鏡システムを備えた柔軟な光ファイバー気管支鏡は、よりコスト効率が高く、滅菌手順中の交差感染のリスクを、たとえ無視できるものであっても軽減できる可能性があります。 手順間の高度な消毒処理の必要性がなくなることで、メンテナンスコスト（機器と人員）とスコープのダウンタイムが削減され、健康なボランティアの研究により適した柔軟性が得られます。

この研究提案の内容は、マラウイと英国に拠点を置く2人の上級研究員によって査読され、科学的審査基準は適切であると判断されました。

現在、多くの新薬や治療薬の発見と開発プロジェクトは、堅牢な予測前臨床モデルの欠如によって困難に直面しています。 たとえば、有望な抗結核 (TB) 薬および薬剤の組み合わせは、現在の in vitro および in vivo モデルに基づいて臨床試験されていますが、臨床効果がないことが判明しただけです。逆に、リネゾリドなどの効果的な抗結核薬は、in vitro および in vivo モデルを使用した試験では有効性が低いか中程度でした。 したがって、これらの問題を軽減するために、マクロファージの細胞内結核の増殖と死滅率を測定できる、ハイコンテンツイメージングに基づく動的薬力学 in vitro モデルを開発しました。 これらのモデルの薬力学 (PD) および薬物動態 (PK) モデリングは、既知の第一選択抗結核薬の臨床測定値によりよく似ています。したがって、我々は現在、ヒト被験者から得た肺胞マクロファージ（AM）を使用することにより、このプラットフォームをより生理学的モデルにさらに開発したいと考えています。

ヒト AM を使用する目的は、ヒト AM における既知および新規の抗結核化合物の薬物効果を他の in vitro モデルと比較することです。 この研究により、薬物動態の結果を予測するための、より適切で臨床的に関連性の高いパラメーターを取得できるようになります。 AM を使用することで、現在のモデル システムがどの程度信頼できるかを評価し、臨床的に関連する組織サンプルにおける薬物作用の考慮事項を評価できます。 これらの細胞は、希望する臨床シナリオに合わせて体外で操作できます。 結核と HIV 感染の二重感染により、さまざまな新規薬剤および新規薬剤の組み合わせに対する結核反応を経時的にモニタリングします。 これらの研究の成果は、投薬計画に関する新しい臨床試験に情報を提供するために直接使用されます。