验证一次性支气管镜在支气管肺泡灌洗研究中的应用 (BALval)

研究性支气管镜检查传统上使用传统的柔性纤维支气管镜进行。 我们小组自 1999 年以来就开发了用于研究目的的从健康志愿者那里获取支气管肺泡灌洗液 (BAL) 的技术，并已在英国和马拉维的超过 1,000 名受试者中进行，其中包括健康志愿者。

带有 BAL 的纤维支气管镜检查使用手动手持抽吸，能够从粘膜表面去除非粘附细胞和肺内衬液。 在研究环境中，BAL 允许对肺内的先天（肺巨噬细胞）、细胞（B 细胞和 T 细胞）和体液（免疫球蛋白）反应进行采样。 进一步的应用包括确定蛋白质和药物水平，后者是早期“肺组织活性”药物开发的关键参数。

BAL 技术使用轻柔的手持式抽吸滴注液体；这是为了最大化返回的 BAL 体积，并在纤毛上皮细胞上施加最小剪切力，以保持 BAL 液中细胞的结构和功能。 该技术还旨在保持活力，以促进细胞在离体培养中的生长。 因此，该研究技术使用更大体积的温热生理盐水滴注（通常为 200 毫升左右），并采用手动抽吸来减少细胞损伤。

在皇家利物浦医院 (RLBUHT)，已有超过 120 名健康志愿者进行了 BAL。 可用数据表明，从 200 毫升滴注液中获得以下体积产量：平均 100-120 毫升，中位数 120-125 毫升，约 19% 的 BAL 返回 <100 毫升产量。 优选的BAL体积产量>100ml，>150ml的产量被认为是优秀的；没有记录产量 >170 毫升。 细胞产量和体积产量之间没有线性关系。 根据我们的经验，<100 毫升的产量更有可能导致咳嗽、胸痛和发烧等副作用。 产量小于 100 毫升的受试者建议在左侧卧位恢复，以帮助剩余滴注液的体位引流。 没有严重不良事件 (SAE) 的报告；值得注意的是，疑似肺炎不需要术后住院治疗或抗生素治疗。

一次性使用灵活的插管支气管镜在整个英国 (UK) 国家卫生服务 (NHS) 信托中使用。 它们主要用于紧急和选择性气道插管的重症监护和麻醉（手术室）环境中。 带有无菌一次性护套内窥镜系统的柔性纤维支气管镜有可能更具成本效益，并降低灭菌过程中交叉感染的风险，尽管这种风险可以忽略不计。 消除程序之间进行高水平消毒处理的需要可降低维护成本（设备和人员）和停机时间，并提供更适合健康志愿者研究的灵活性。

本研究提案的内容已经过马拉维和英国的两名高级研究员的同行评审，他们认为科学审查标准是合理的。

目前，许多新药和疗法的发现和开发项目都因缺乏可靠的临床前预测模型而受挫。 例如，有前途的抗结核（TB）药物和药物组合已经根据当前的体外和体内模型进行了临床试验，但发现它们缺乏临床疗效；相反，利奈唑胺等有效的抗结核药物在使用体外和体内模型进行的测试中疗效不佳或一般。 为了缓解这些问题，我们因此开发了基于高内涵成像的动态药效学体外模型，能够测量巨噬细胞细胞内结核生长和杀灭率。 这些模型的药效学 (PD) 和药代动力学 (PK) 建模更类似于已知一线抗结核药物的临床测量；因此，我们现在希望通过使用从人类受试者中获得的肺泡巨噬细胞 (AM)，进一步将该平台开发成更符合生理学的模型。

使用人类 AM 的目的是将人类 AM 中已知和新型抗结核化合物的药效与其他体外模型进行比较。 这项工作将使我们能够获得更好、更具临床相关性的参数来预测药物动力学的结果。 通过使用 AMswe 可以评估我们当前模型系统的可靠性，并评估临床相关组织样本中药物作用的考虑因素。 然后可以将这些细胞离体操作到所需的临床场景，例如 结核病和艾滋病毒双重感染监测结核病随着时间的推移对一系列新药和新药组合的反应。 这些研究的成果将直接用于为新的药物治疗方案临床试验提供信息。