기관지폐포 세척 연구를 위한 일회용 기관지경의 사용 검증 (BALval)

연구용 기관지경 검사는 전통적으로 기존의 유연한 섬유광학 기관지경을 사용하여 수행됩니다. 연구 목적으로 건강한 지원자로부터 기관지폐포 세척액(BAL)을 얻는 기술은 1999년부터 우리 그룹에 의해 개발되었으며 건강한 지원자를 포함하여 영국과 말라위에서 1,000명 이상의 피험자에서 수행되었습니다.

수동 흡입 흡입을 사용하는 BAL을 사용한 섬유광학 기관지경 검사는 점막 표면에서 비부착 세포와 폐 내막액을 제거할 수 있습니다. 연구 환경에서 BAL은 폐 내의 선천적(폐 대식세포), 세포(B- 및 T-세포) 및 체액(면역글로불린) 반응의 샘플링을 허용합니다. 추가 응용 프로그램에는 단백질 및 약물 수준 결정이 포함되며, 후자는 초기 단계 '폐 조직 활성' 약물 개발의 핵심 매개변수입니다.

BAL 기술은 주입된 액체를 손으로 잡고 부드럽게 흡입하는 방법을 사용합니다. 이것은 반환된 BAL 부피를 최대화하고 BAL 유체 내에서 세포의 구조와 기능을 보존하기 위해 섬모 상피에 최소 전단력을 적용하도록 설계되었습니다. 이 기술은 또한 생체 외 배양에서 세포의 성장을 촉진하기 위해 생존력을 보존하기 위한 것입니다. 따라서 연구 기술은 더 많은 양의 따뜻한 정상 식염수 주입액(일반적으로 200ml 정도)을 사용하고 수동 흡입을 사용하여 세포 손상을 줄입니다.

Royal Liverpool Hospital(RLBUHT)에서 ≥120명의 건강한 자원 봉사자 BAL이 수행되었습니다. 사용 가능한 데이터는 200ml의 주입액에서 다음과 같은 부피 수율이 검색됨을 시사합니다: 평균 100-120ml, 중앙값 120 - 125ml, BAL의 ~ 19%가 <100ml 수율을 반환합니다. 바람직한 BAL 부피 수율은 >100ml이고 >150ml의 수율은 우수한 것으로 간주됩니다. >170ml의 수율은 기록되지 않았습니다. 세포 수율과 부피 수율 사이에는 선형 관계가 없습니다. 100ml 미만의 용량은 경험상 기침, 흉통 및 발열과 같은 부작용을 일으킬 가능성이 더 큽니다. 100ml 미만의 수율을 보이는 피험자는 왼쪽 측면 위치에서 회복하여 남아 있는 점안액의 체위 배액을 돕도록 조언합니다. 심각한 부작용(SAE)이 보고되지 않았습니다. 특히 폐렴이 의심되는 경우 수술 후 입원이나 항생제가 필요하지 않습니다.

일회용 굴곡성 삽관 기관지경은 영국 NHS(National Health Service) 트러스트 전체에서 사용됩니다. 응급 및 선택적 기도 삽관을 위해 집중 치료 및 마취(극장) 환경에서 주로 사용됩니다. 멸균 일회용 시스 내시경 시스템을 갖춘 굴곡성 섬유광학 기관지경은 멸균 절차 중 교차 감염의 위험을 무시할 수 있지만 비용 효율적으로 줄일 수 있는 가능성이 있습니다. 절차 사이에 높은 수준의 소독 처리가 필요하지 않으므로 유지 관리 비용(장비 및 직원)과 범위 가동 중지 시간이 줄어들고 건강한 지원자 연구에 더 적합한 유연성을 제공합니다.

이 연구 제안서의 내용은 과학적 검토 기준이 타당하다고 판단한 말라위와 영국에 기반을 둔 두 명의 선임 연구원에 의해 동료 검토되었습니다.

현재 많은 신약 및 치료제 발견 및 개발 프로젝트는 강력한 예측 전임상 모델의 부재로 인해 어려움을 겪고 있습니다. 예를 들어, 유망한 항결핵(TB) 약물과 약물 조합은 현재의 시험관 내 및 생체 내 모델을 기반으로 임상적으로 시험되었지만 임상적 효능이 부족하다는 사실을 발견했습니다. 그리고 리네졸리드와 같은 역으로 효과적인 항결핵 약물은 시험관 내 및 생체 내 모델을 사용한 시험에서 약하거나 중간 정도의 효능을 보였습니다. 이러한 문제를 완화하기 위해 우리는 대식세포 세포내 결핵 성장 및 치사율을 측정할 수 있는 고함량 이미징을 기반으로 하는 동적 약력학 체외 모델을 개발했습니다. 이러한 모델의 약력학(PD) 및 약동학(PK) 모델링은 알려진 1차 항결핵에 대한 임상 측정과 더욱 유사합니다. 따라서 우리는 이제 인간 피험자로부터 얻은 폐포 대식세포(AM)를 사용하여 이 플랫폼을 보다 생리학적 모델로 추가로 개발하고자 합니다.

인간 AM을 사용하는 목적은 인간 AM에서 알려진 새로운 항결핵 화합물의 약물 효과를 다른 체외 모델과 비교하는 것입니다. 이 작업을 통해 약물 역학의 결과를 예측하기 위해 더 우수하고 임상적으로 관련된 매개변수를 얻을 수 있습니다. AMswe를 사용하여 현재 모델 시스템이 얼마나 신뢰할 수 있는지 평가하고 임상적으로 관련된 조직 샘플에서 약물 작용에 대한 고려 사항을 평가할 수 있습니다. 그런 다음 이러한 세포를 생체 외에서 원하는 임상 시나리오로 조작할 수 있습니다. 이중 TB 및 HIV 감염은 다양한 새로운 약물 및 새로운 약물 조합에 대한 시간 경과에 따른 TB 반응을 모니터링합니다. 이러한 연구의 결과는 약물 요법에 대한 새로운 임상 시험을 알리는 데 직접 사용될 것입니다.